Nuovi obiettivi terapeutici per ridurre il rischio cardiovascolare

Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. Nel 1982 il Premio Nobel Goldstein aveva ipotizzato che il livello plasmatico ottimale di colesterolo LDL plasmatico dovesse essere di circa 25 mg/dL. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici. Infatti nuove evidenze hanno confermato che l’evento chiave dell’inizio dell’aterogenesi è costituito dalla ritenzione del colesterolo LDL all’interno della parete arteriosa.

L’algoritmo per il trattamento del colesterolo LDL
Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato.
Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione. Le linee guida consigliano di utilizzare il sistema SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation, http://www.heartscore.org). Tale sistema è calibrato in modo specifico per la maggior parte dei paesi europei, suddividendoli in alto o basso rischio cardiovascolare.
In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1).
In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere. Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL). Inoltre, nei pazienti con malattie cardiovascolari aterosclerotiche che manifestano un secondo evento vascolare entro 2 anni (non necessariamente dello stesso tipo) durante l’assunzione di statine al massimo dosaggio tollerato, potrebbe essere considerato un obiettivo di colesterolo LDL < 1.0 mmol/L (<40 mg/dL).

La riduzione non farmacologica del colesterolo LDL
I consigli sullo stile di vita devono sempre essere prescritti nella gestione del paziente ipercolesterolemico.
Questi consistono in:
– mancata esposizione al tabacco in qualsiasi forma;
– dieta sana a basso contenuto di grassi saturi (con particolare attenzione a prodotti integrali, verdure, frutta e pesce);
– attività fisica moderatamente vigorosa di 3.5 – 7 ore per settimana o 30 – 60 minuti quasi tutti i giorni;
– peso corporeo con BMI 20 – 25 kg/m2;
– circonferenza vita < 94 cm (uomini) e < 80 cm (donne).

La riduzione farmacologica del colesterolo LDL
Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%.
Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe. L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 – 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 – 27%.
Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose.
Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 – 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.
Riguardo la sicurezza delle basse concentrazioni di colesterolo LDL, non sono attualmente noti effetti avversi in caso di concentrazioni molto basse [ad esempio < 1 mmol/L (40 mg/dL)].

Conclusioni e gaps nelle evidenze
In conclusione, le ultime linee guida aprono una visione più stringente sulla riduzione del colesterolo LDL nei pazienti ipercolesterolemici, al fine di ridurre al massimo il rischio di eventi cardiovascolari.
Sicuramente ci sono ancora diversi gaps da dover colmare. Ad esempio, ulteriori studi devono essere condotti per sostenere il trattamento della statina in popolazioni specifiche come le persone anziane o i destinatari di trapianto di rene. Lo stesso discorso riguarda anche il trattamento con gli inibitori della PCSK9 e il loro utilizzo in specifiche popolazioni come i pazienti con HIV o insufficienza renale cronica severa o in dialisi.
Infine, ulteriori studi sono necessari per valutare nella pratica clinica il raggiungimento degli obiettivi raccomandati, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, nell’era delle terapie di combinazione per l’abbassamento di LDL.

Riferimento bibliografico

François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon, M John Chapman, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Brian A Ference, Ian M Graham, Alison Halliday, Ulf Landmesser, Borislava Mihaylova, Terje R Pedersen, Gabriele Riccardi, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Olov Wiklund, ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: Lipid Modification to Reduce Cardiovascular Risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.

Tabella 1. Categorie di rischio cardiovascolare.

Rischio molto elevato

Soggetti che presentano una delle seguenti condizioni:

• Malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata, clinicamente nota o documentata in maniera inequivocabile all’imaging. Quando si parla di malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata si intende una precedente sindrome coronarica acuta (infarto miocardico o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (angioplastica coronarica, by-pass aortocoronarico e altre procedure di rivascolarizzazione arteriosa), ictus e TIA e arteriopatia periferica. Per malattia aterosclerotica cardiovascolare documentata in maniera inequivocabile ai test di imaging si intende quei risultati che sono noti per essere predittivi di eventi clinici, come una placca significativa all’angiografia coronarica o TAC (malattia coronarica multivasale con due arterie epicardiche principali con stenosi > 50%) o all’ecografia carotidea.

• Diabete mellito con associato danno d’organo, come microalbuminuria, retinopatia o neuropatia, o almeno tre principali fattori di rischio o insorgenza precoce di diabete mellito di tipo 1 di lunga durata (> 20 anni).

• Insufficienza renale cronica severa (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).

• Rischio SCORE ≥ 10%.

· Ipercolesterolemia familiare con malattia aterosclerotica cardiovascolare o con un altro fattore di rischio maggiore.

Rischio elevato

Soggetti con:

• Livelli marcatamente elevati di singoli fattori di rischio, in particolare colesterolemia totale > 8 mmol/L (> 310 mg/dl), LDL colesterolo > 4.9 mmol/L (> 190 mg/dL) o PA ≥ 180/110 mmHg.

·  Pazienti con ipercolesterolemia familiare senza altri fattori di rischio maggiori.

• Pazienti con diabete mellito senza danno d’organo bersaglio, come microalbuminuria, retinopatia o neuropatia, con durata del diabete mellito ≥ 10 anni o un altro fattore di rischio aggiuntivo.

• Insufficienza renale cronica moderata (eGFR 30-59 ml/min/1.73 m2).

• Rischio SCORE compreso tra ≥ 5% e < 10%.

Rischio moderato

·  Pazienti giovani (diabete mellito di tipo 1 < 35 anni; diabete mellito di tipo 2 < 50 anni) con durata del diabete mellito < 10 anni, senza altri fattori di rischio.

· Rischio SCORE compreso tra ≥ 1% e < 5%.

Basso rischio

·  Rischio SCORE < 1%.

SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation; TIA: transient ischaemic attack; eGFR = estimated glomerular filtration rate.

 

Autore Dott. Francesco Perone, Cardiologo

SHARE