QUANDO IL DIABETE INCONTRA LO SCOMPENSO CARDIACO: NUOVE PROSPETTIVE DI TRATTAMENTO

Dapagliflozin, farmaco appartenente alla classe degli Inibitori dell’SGLT2, è appena stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento dello scompenso cardiaco cronico sintomatico con ridotta frazione di eiezione negli adulti con e senza Diabete di tipo 2. L’approvazione della CE si basa sui risultati positivi dello studio di fase III DAPA-HF.

Diabete e malattie cardiovascolari

Il diabete mellito di tipo 2 è fortemente associato alla presenza di malattie cardiovascolari ed è un fattore di rischio indipendente per lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata e ridotta. Il tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti diabetici tipo 2 è nettamente superiore rispetto a quello nei non diabetici.

Diabete e scompenso cardiaco: approcci terapeutici secondo le linee guida

Tra i farmaci più recenti introdotti nella terapia del diabete mellito tipo 2 troviamo gli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2), i quali riducono la glicemia bloccando il riassorbimento del glucosio filtrato a livello del tubulo prossimale renale ed inducendo diuresi osmotica.

Le linee guida ESC 2019, elaborate in collaborazione con l’EASD, affermano che il trattamento di prima linea del diabete mellito tipo 2 in soggetti con scompenso cardiaco dovrebbe includere metformina ed inibitori di SGLT2, con le dovute limitazioni legate alla funzione renale. Soggetti con malattia aterosclerotica e/o rischio cardiovascolare alto/molto alto dovrebbero iniziare il trattamento farmacologico con un SGLT2 ed aggiungere metformina qualora non abbiano raggiunto un buon controllo glicemico. Qualora il paziente assuma già metformina, l’SGLT2 dovrebbe essere aggiunto in terapia in questi pazienti. Altri farmaci che possono essere aggiunti in caso di mancato controllo glicemico sono i GLP1-RA ed alcuni DPP4 inibitori (sitagliptin e linagliptin), i quali hanno tuttavia mostrato un effetto neutrale sul rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Al contrario, saxagliptin, pioglitazone e rosiglitazone non sono raccomandati in soggetti con scompenso cardiaco. Il trattamento con insulina può essere preso in considerazione in soggetti con scompenso cardiaco sistolico avanzato, con ridotta frazione di eiezione.

Tuttavia bisogna ricordare che gli SGLT2 inibitori non possono essere utilizzati in pazienti che presentino storia di chetoacidosi diabetica o una GFR al di sotto dei limiti stabiliti, variabili a seconda del farmaco considerato. Inoltre l’utilizzo di questi farmaci andrebbe attentamente valutato in soggetti con frequenti infezioni del tratto urinario o con alto rischio di fratture e cadute o ulcerazione del piede. In aggiunta va considerato che possono causare un lieve stato di disidratazione.

Gli studi clinici sugli SGLT2I:

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin ha ridotto significativamente il rischio di esito primario composito a tre punti (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) del 14% rispetto al placebo. In un’analisi secondaria, empagliflozin è stato associato a una riduzione del 35% dell’ospedalizzazione per lo scompenso cardiaco, con la separazione dei gruppi empagliflozin e placebo evidente quasi immediatamente dopo l’inizio del trattamento, suggerendo un effetto molto precoce sul rischio di scompenso cardiaco. empagliflozin ha anche ridotto la mortalità complessiva del 32%.  Nel Programma CANVAS, canagliflozin ha mostrato una riduzione dell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco del 32%, tuttavia ha evidenziato un aumento dell’incidenza di fratture e amputazioni degli arti inferiori. Nello studio DECLARE-TIMI 58, dapagliflozin ha evidenziato un tasso inferiore di ricoveri per scompenso cardiaco rispetto al placebo. Il trial DAPA HF, uno dei più recenti, ha coinvolto pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta. Il rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca con ospedalizzazione o morte per cause cardiovascolari è risultato minore nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto al placebo. L’uso di dapagliflozin ha anche determinato un minor numero di sintomi di insufficienza cardiaca. I benefici osservati si sono verificati subito dopo la randomizzazione e sono stati osservati in pazienti che stavano ricevendo altre terapie raccomandate per l’insufficienza cardiaca. dapagliflozin è risultato efficace sugli endpoint cardiovascolari sia nei pazienti senza diabete di tipo 2 che in quelli con diabete. Questo supporta l’ipotesi che questo farmaco abbia azioni benefiche diverse , non limitate all’abbassamento dei livelli di glucosio.

Meccanismi cardioprotettivi degli SGLT2I

I benefici cardiovascolari degli inibitori SGLT2 sono per lo più non correlati all’entità dell’abbassamento del glucosio e si verificano troppo presto per essere il risultato della riduzione del peso associata all’uso di questi farmaci. I meccanismi ipotizzati sembrerebbero includere una funzione diuretica, un ruolo di riduzione della tossicità cellulare correlata alla iperglicemia, la promozione della chetogenesi, l’aumento dell’ematocrito e proprietà anti-ipertrofiche, anti-fibrotiche e anti-rimodellanti. Tra i benefici dati da questi farmaci rientrano anche un rallentamento della progressione della malattia renale cronica nel paziente diabetico con riduzione della proteinuria e dell’uricemia (con le dovute limitazioni di efficacia legate al GFR), una riduzione della pressione arteriosa e della rigidità vascolare.

Prospettive future

Gli SGLT2I rappresentano l’anello di congiunzione tra terapia del diabete mellito tipo 2, dello scompenso cardiaco e della malattia renale cronica in fase iniziale. Ulteriori studi sono necessari per individuare quali categorie di pazienti possano beneficiare maggiormente di questi farmaci, considerando l’eterogenea tipologia di pazienti affetti da scompenso cardiaco, con particolare riferimento alle diverse Classi NYHA, alla diversa frazione di eiezione, alle diverse eziopatogenesi. A tale scopo sono in corso alcuni trial (DELIVER, DAPA MI) che potranno aprire nuovi scenari terapeutici e nuove indicazioni.

Autore: Dott. Stefano Tenore

BIBLIOGRAFIA

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