33 DOCUMENTO SIPREC 2022 rilascio in circolo di essi causa l’aumento della massa adiposa) concorrendo al determinarsi dello stato di insulino-resistenza che caratterizza la obesità. L’insulino-resistenza tuttavia, per quanto certamente contribuisca alla patogenesi del DM2, non sarebbe di per se stessa in grado in tutti i soggetti di portare alla comparsa di diabete. Esistono infatti soggetti con forme anche severe di insulino-resistenza che non diventano diabetici [7]. In questi individui, all’aumento della insulino-resistenza corrisponde una aumentata capacità di secrezione delle beta-cellule pancreatiche, con conseguente aumento della insulinemia circolante, capace di “vincere” la resistenza e continuare ad assicurare una normale omeostasi glicidica. Tuttavia, lo stato di infiammazione cronica di basso grado associato alla obesità ha un notevole impatto anche sulla capacità della beta cellula di secernere insulina, specie in individui geneticamente predisposti ad un deficit secretivo. E’ stato dimostrato che un cambiamento della polarizzazione dei macrofagi viene indotto, in corso di obesità, anche nei macrofagi all’interno delle isole pancreatiche, con aumento di macrofagi M1 “classicamente attivati” ed un aumento della produzione di citochine infiammatorie capaci direttamente di indurre disfunzione secretoria nella beta-cellule. Per converso, diminuisce il numero di macrofagi M2 che sembra abbiano invece un ruolo fondamentale nella rigenerazione e nel mantenimento funzionale delle beta-cellule [11]. Di conseguenza l’obesità, con i cambiamenti dei metaboliti circolanti, lo stato di infiammazione cronica sub-clinica e le modificazioni dell’assetto del sistema immune innato che la accompagnano, è in grado anche di determinare in un cospicuo numero di soggetti una diminuzione della efficienza nella secrezione insulinica nelle beta cellule, con conseguente insulino-deficit relativo. Nel soggetto obeso quindi si concretizza spesso una situazione nella quale ad una insulino resistenza piò o meno severa si accompagna anche un deficit relativo di secrezione insulinica: la beta cellula non è quindi in grado di “compensare” il difetto della azione insulinica con una aumentata secrezione dell’ormone e sopravviene una disregolazione del metabolismo che, a livello del metabolismo glicidico, si traduce in una intolleranza ai carboidrati (con eccessivo aumento della glicemia postprandiale) e/o nella comparsa di diabete mellito di tipo 2 con glicemia al di sopra dei valori soglia anche a digiuno. L’aumento della glicemia ha a sua volta da un lato un effetto negativo sulla sensibilità all’insulina, favorendo quindi il peggioramento della insulino-resistenza, dall’altro peggiora ulteriormente la capacità della beta-cellula di rispondere alla glicemia stessa contribuendo all’insulino-deficit (glucotossicità [12]). Si instaura quindi una sorta di circolo vizioso con l’inevitabile progressione della severità della alterazioni del metabolismo glicidico. Sulla base di queste premesse fisiopatologiche, sarebbe legittimo ritenere che ad un miglioramento dello stato di obesità, ovvero ad una riduzione ponderale e ad una diminuzione del tessuto adiposo, debba seguire un miglioramento delle alterazioni metaboliche innescate dall’obesità. In effetti, è stato dimostrato in uno studio randomizzato controllato [13], ancorchè su un numero limitato di soggetti, che a progressive diminuzioni del peso corporeo si accompagnano progressivi miglioramenti della insulino-sensibilità, della risposta glicemica al carico di glucosio e della funzione beta-cellulare. Nello studio in questione anche modeste riduzioni ponderali (5% del peso al baseline) erano capaci di indurre un trend al miglioramento in questi parametri: questo sembrava però indipendente da una riduzione dei livelli circolanti di citochine infiammatorie o dalla regolazione dei geni che codificano per fattori dell’infiammazione nel tessuto adiposo sottocutaneo. Tuttavia, a parte la considerazione che il tessuto adiposo viscerale (principale fonte di mediatori dell’infiammazione nel sovrappeso e nell’obesità [14]) potrebbe comportarsi in maniera diversa, è stato dimostrato che riduzioni ponderali più marcate indotte da by-pass gastrico o da bendaggio gastrico si associano ad una marcata diminuzione nel tessuto adiposo dell’espressione di marker di membrana di macrofagi M1, di chemochine e di citochine
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