La regolazione neurormonale nel trattamento dello scompenso cardiaco: il ruolo degli ARNi

Tra i diversi e complessi meccanismi fisiopatologici che portano allo sviluppo dello scompenso cardiaco, la disregolazione dei sistemi neurormonali endogeni, in particolare del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e del sistema nervoso simpatico (SNS), svolge un ruolo di fondamentale importanza.
Sebbene nelle prime fasi dello scompenso cardiaco l’attivazione del RAAS e del SNS possa avere effetti emodinamici compensatori, successivamente la disregolazione di questi sistemi partecipa ad un deleterio circolo vizioso responsabile della progressione della patologia.
La disregolazione del RAAS e del SNS contribuisce infatti alla vasocostrizione, all’aumento dei valori di pressione arteriosa e di frequenza cardiaca, alla ritenzione di sodio e acqua, allo sviluppo di fibrosi e ipertrofia che conducono all’instaurarsi di sfavorevoli condizioni di precarico e postcarico a livello delle camere cardiache, portando allo sviluppo di disfunzione sistolica e diastolica e alla progressione dello scompenso cardiaco.

Approccio combinato di regolazione del RAAS e del sistema dei peptidi natriuretici

Sulla base di queste considerazioni fisiopatologiche, a partire dalla fine degli anni Ottanta il trattamento dello scompenso cardiaco, in particolare a frazione d’eiezione ridotta (FE <40%), è stato fondato sull’impiego di farmaci beta-bloccanti, di inibitori dell’enzima di conversione dell’ angiotensina (ACEi) e bloccanti del recettore di tipo 1 (AT1R) dell’angiotensina II (ARB) e di antagonisti del recettore per i mineralocorticoidi (MRA). Queste classi di farmaci hanno infatti mostrato dei benefici significativi sulla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco.

Negli ultimi anni è stato invece testato e validato un nuovo approccio terapeutico basato sull’inibizione contemporanea dell’AT1R e della neprilisina (ARNi), quest’ultima responsabile della degradazione dei peptidi natriuretici (NPs), dotati di effetti protettivi a livello cardiovascolare e in particolare di controregolazione nei contronti del RAAS e del SNS. L’azione dei NPs è infatti caratterizzata da un aumento della diuresi e della natriuresi, da vasodilatazione, da riduzione di fibrosi, infiammazione, proliferazione e ipertrofia cellulare, da inibizione del tono simpatico e della produzione di aldosterone e vasopressina. La neprilisina è inoltre responsabile della degradazione di altri peptidi vasodilatatori, quali bradichinina, sostanza-P e adrenomedullina.

Il prototipo della nuova classe farmacologica degli ARNi è rappresentato dal sacubitril/valsartan (Sac/Val), nato dalla combinazione dell’inibitore della neprilisina sacubitril e dell’ARB valsartan.

Gli ARNi nello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione ridotta

Nel 2014 lo studio PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), condotto in 8442 pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco a FE ridotta £35% in classe NYHA II-IV, ha dimostrato che il trattamento con Sac/Val era in grado di ridurre del 20% l’outcome primario composito di mortalità CV e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco rispetto a quello con enalapril (HR 0.80; 95% CI, 0.73 -0.87; P<0.001; riduzione assoluta del rischio [ARR] 4.7%, enalapril 26.5% vs Sac/Val 21.8%). Analizzando separatamente le due componenti dell’endpoint primario, nel gruppo che riceveva Sac/Val è stata constatata una riduzione del 20% del rischio di morte per cause CV (HR 0.80; 95% CI, 0.71-0.89; P<0.001; ARR 3.2%, enalapril 16.5% vs Sac/Val 13.3%) e del 21% di quello di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0.79; 95% CI, 0.71- 0.89; P<0.001; ARR 2.8%, enalapril 15.6% vs Sac/Val 12.8%). Il trial è stato interrotto anticipatamente sulla base della significatività dei risultati raggiunti all’analisi ad interim. In successivi studi post-hoc la superiorità del Sac/Val è stata confermata anche all’analisi per sottogruppi sulla base della FE al momento dell’arruolamento, dell’età, della funzione renale, dei valori di pressione arteriosa, dell’eziologia dello scompenso cardiaco (ischemica, idiopatica, valvolare, alcolica, infettiva/virale, iatrogena, peri-partum), del rischio CV stimato (con il sistema MAGGIC e altri score), delle precedenti ospedalizzazioni, dei segni di congestione, della terapia farmacologica in corso, dei segni clinici di congestione, dei valori di glicemia e della provenienza geografica.

Successivi studi hanno analizzato la sicurezza e l’efficacia del trattamento con Sac/Val in un setting acuto di pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di scompenso cardiaco.

Lo studio TITRATION ha dimostrato che sia in pazienti ambulatoriali che ospedalizzati l’inizio e una rapida titolazione della terapia con Sac/Val aveva un buon profilo di sicurezza e tollerabilità rispetto ad un aumento più lento e graduale del dosaggio, in assenza di un aumento significativo dell’incidenza di iperpotassiemia, angioedema, disfunzione renale e ipotensione.

Nello studio PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril/Valsartan Versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized From an Acute Heart Failure Episode) la riduzione dei valori plasmatici di NT-proBNP era del 29% superiore in pazienti ospedalizzati trattati con Sac/Val rispetto a coloro che ricevevano enalapril. Sebbene il trial non fosse stato disegnato in maniera specifica per valutare outcome clinici, nel gruppo Sac/Val è stata riscontrata una minore incidenza di mortalità, ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, inserimento in lista trapianto e impianto di dispositivi di assistenza ventricolare.

Nello studio TRANSITION la percentuale di pazienti recentemente ospedalizzati che raggiungeva e manteneva il dosaggio target di Sac/Val di 97/103 mg due volte al giorno dopo 10 settimane era sovrapponibile nel gruppo che iniziava il trattamento 12 ore prima della dimissione e in quello a cui la terapia veniva prescritta entro i 14 giorni successivi.

I risultati ottenuti in questi trial supportano pertanto la possibilità di iniziare in sicurezza la terapia con Sac/Val anche in pazienti ospedalizzati, condizione molto frequente nella pratica clinica.

Potenziale impiego degli ARNi nelle altre classi di scompenso cardiaco

I benefici dell’impiego degli ARNi nello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione mid-range (40-49%) e preservata (³50%) appaiono invece meno definiti.

Nello studio PARAGON-HF (Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), 4822 pazienti con FE ≥45% sono stati randomizzati a ricevere trattamento con Sac/Val o con il solo valsartan. Sebbene si fosse evidenziato un trend verso la riduzione dell’outcome composito di mortalità CV e scompenso cardiaco nel gruppo trattato con Sac/val rispetto a valsartan (RR 0.87 95%CI 0.75-1.01,p= 0.06 ), era stata raggiunta la significatività statisitca. All’analisi per sottogruppi, l’outcome primario era ridotto in maniera significativa nelle donne, nei pazienti con FE ≤57% e in coloro che erano trattati con MRA.

Solomon et al. hanno eseguito un’analisi combinata degli studi PARADIGM-HF e PARAGON-HF con lo scopo di valutare l’efficacia del Sac/Val attraverso lo spettro della FE. L’intera popolazione di 13195 pazienti era stata divisa in gruppi in base alla FE: ≤ 22.5% , da > 22.5% a 32.5% , da > 32.5% a 42.5% , da > 42.5% a 52.5%, da > 52.5% a 62.5% , > 62.5%. Nella popolazione complessiva dello studio Sac/val era associato ad una significativa riduzione del 16% dell’endpoint composito di mortalità CV e della prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco, del 12% della mortalità per tutte le cause, del 18% delle ospedalizzazioni per tutte le cause e mortalità per scompenso cardiaco, con benefici estesi ai sottogruppi con FE fino al 60%.

Il fenotipo complesso dello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata e l’inclusione nei trial clinici anche di pazienti affetti da amiloidosi cardiaca, patologia in cui la regolazione dei sistemi neurormonali può svolgere un ruolo terapeutico meno preponderante e in cui invece esistono specifiche strategie farmacologiche, potrebbero aver contribuito alla mancanza di significatività dei risultati ottenuti in questa categoria di scompenso cardiaco.
Prospettive future

Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da notevoli progressi nel trattamento dello scompenso cardiaco, in particolare a frazione d’eiezione ridotta, grazie all’introduzione nella pratica clinica degli ARNi.

Studi clinici futuri, con un’adeguata durata del follow-up e in cui venga effettuata una più accurata selezione della popolazione arruolata, potranno verosimilmente confermare e supportare le evidenze finora disponibili, seppur ancora non significative, circa i benefici di un approccio terapeutico basato sull’impiego degli ARNi anche in pazienti affetti da scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata.