Appropriatezza vaccinale per i pazienti a rischio cardiovascolare aumentato, anche in relazione all’età

Paolo Bonanni

Dipartimento di Scienze della Salute – Università degli Studi di Firenze
Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica (SItI)

L’OMS raccomanda che la copertura per la vaccinazione antinfluenzale raggiunga negli ultrasessantacinquenni e nei gruppi a rischio per patologia l’obiettivo minimo del 75% e come livello ottimale, il 95%.

I principali destinatari dell’offerta di vaccino antinfluenzale stagionale sono le persone di età pari o superiore a 60 anni, nonché le persone di tutte le età con alcune patologie di base che aumentano il rischio di complicanze in corso di influenza. Tra queste, ovviamente anche i pazienti con malattie dell’apparato cardiovascolare.

L’OMS, nella position paper del 23 febbraio 2024, per quanto concerne le tipologie di vaccini anti-influenzali da utilizzare nelle varie categorie di soggetti, consiglia l’utilizzo di vaccini trivalenti, in considerazione del fatto che non ci sono casi confermati di isolamento di ceppi B/Yamagata verificatisi naturalmente dopo marzo 2020, e di conseguenza la presenza del ceppo B/Yamagata non è più necessaria. Tuttavia, le decisioni sulla transizione da vaccini quadrivalenti a trivalenti devono essere prese localmente, anche sulla base della disponibilità dei diversi vaccini.

Dove i vaccini quadrivalenti siano utilizzati, la composizione del ceppo B/Yamagata resta invariata rispetto all’anno passato.

La formulazione trivalente comprende: 2 sottotipi di influenza A (H1 e H3) e 1 virus dell'influenza B (ceppo Victoria). La formulazione quadrivalente contiene 2 virus dell'influenza A e 2 dell'influenza B (ceppo B/Yamagata aggiuntivo).

I vaccini antinfluenzali registrati sono attualmente prodotti con metodi a base di uova embrionate di pollo, colture cellulari o ricombinanti; sono disponibili formulazioni adiuvate e ad alto dosaggio. I vaccini inattivati a base di uova sono ancora i più comunemente utilizzati.

L'OMS ha emanato delle raccomandazioni per garantire la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei vaccini antinfluenzali e per assistere i produttori nel loro sviluppo e produzione. Sono in corso studi per sviluppare nuovi vaccini antinfluenzali universali, basati sugli acidi nucleici DNA e RNA messaggero (mRNA) e vaccini virali veicolati da vettori.

Nella riunione annuale, svoltasi il 23 febbraio 2024, l’OMS ha pertanto raccomandato la seguente composizione del vaccino quadrivalente per l’emisfero settentrionale nella stagione 2023/2024:

Vaccini quadrivalenti ottenuti in uova embrionate di pollo

A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09-like virus;

A/Thailand/8/2022 (H3N2)-like virus; and

B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus.

In caso di utilizzo di vaccino quadrivalente, il secondo ceppo B da inserire è:

 B/Phuket/3073/2013-like virus (lineaggio B/Yamagata).

Vaccini quadrivalenti ottenuti su colture cellulari o ricombinanti
A/Wisconsin/67/2022 (H1N1)pdm09-like virus;

A/Massachusetts/18/2022 (H3N2)-like virus; and

B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus.

In caso di utilizzo di vaccino quadrivalente, il secondo ceppo B da inserire è:

 B/Phuket/3073/2013-like virus (lineaggio B/Yamagata).

in Italia sono disponibili i seguenti vaccini:

• Vaccino Inattivato Quadrivalente (VIQ) sub-unità, split (con indicazione dai 6 mesi di età): 2 dosi (0,50ml) ripetute a distanza di almeno 4 settimane ai bambini vaccinati per la prima volta; 1 dose (0,50ml) se già vaccinati negli anni precedenti.
• Vaccino trivalente vivo attenuato (LAIV): è un vaccino antinfluenzale vivo attenuato somministrato con spray intranasale e autorizzato per l'uso in età compresa tra 2 e 18 anni. Mimando l’infezione naturale, induce una risposta anticorpale sia umorale che cellulo-mediata, la produzione di un’immunità mucosale di tipo IgA che garantisce un’ulteriore forma di protezione al sito di ingresso dei virus influenzali ed è in grado di indurre una risposta da parte delle cellule T^19-22. Nei bambini, i vaccini influenzali vivi attenuati hanno dimostrato una migliore immunogenicità, rispetto a quella derivata da vaccini inattivati e nei soggetti naive. i vaccini stagionali LAIV inducono una cross-protezione più ampia contro le varianti influenzali derivate dall’antigenic drift, rispetto ai vaccini influenzali inattivati. Anche la modalità di somministrazione, per via nasale (una dose da 0,1 ml per narice) rappresenta un’altra peculiarità di questo vaccino, rendendolo più facilmente somministrabile.
• Vaccino inattivato quadrivalente su colture cellulari (VIQcc): è un vaccino antinfluenzale quadrivalente che contiene 2 virus di tipo A (H1N1 e H3N2) e 2 virus di tipo B cresciuti su colture cellulari, ed autorizzato per l'uso in bambini e adulti di età superiore ai 2 anni. Le loro caratteristiche principali sono la potenzialità di essere prodotti in modo scalare, non essendovi limitazione nei quantitativi legati al numero di uova embrionate di pollo disponibili, e la migliore corrispondenza (in alcune stagioni) dei ceppi vaccinali A H3N2 cresciuti in coltura cellulare rispetto a quelli prodotti su uova. Infatti, può accadere che l’isolato virale A H3N2 indicato dall’OMS per la composizione del vaccino possa mutare nell’adattamento ad un substrato aviario (cosiddette mutazioni ‘egg-adaptive’), con esito in minore corrispondenza con i ceppi circolanti. In tali stagioni, QIVc sembra essere più efficace dei vaccini quadrivalenti a base di uova attualmente disponibili
• Vaccino inattivato quadrivalente adiuvato (VIQa): uno dei prodotti quadrivalenti contiene l'adiuvante MF59, un’emulsione olio-in-acqua composta da squalene come fase oleosa. L’adiuvante ha lo scopo di facilitare l’adeguata risposta immunitaria partendo da una minore quantità di antigene. Gli altri prodotti inattivati non contengono un adiuvante. È indicato nei soggetti di età pari o superiore a 50 anni. Va peraltro sottolineato che l’Agenzia Europea dei Medicnali (EMA) ha riconosciuto che ‘…l’esperienza post-marketing di [vaccino adiuvato trivalente] (formulazione trivalente) è applicabile al [vaccino adiuvatp quadrivalente], dal momento che entrambi i vaccini sono prodotti con la stessa procedura e hanno composizioni sovrapponibili’, rendendo quindi possibile applicare al nuovo vaccino quadrivalente adiuvato le esperienze e i dati di campo accumulati negli scorsi anni riguardo al vaccino trivalente adiuvato (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fluad-tetra).
• Vaccino inattivato quadrivalente ad alto dosaggio, con quantitativo antigenico quadruplo rispetto ai vaccini standard, cioè, contenente 60 mcg di emoagglutinina (HA) per ciascun ceppo virale, al fine di garantire una maggiore risposta immunitaria e quindi una maggiore efficacia. È indicato nei soggetti di età pari o superiore a 60 anni. I risultati di efficacia ed efficacia sul campo dimostrati per il vaccino trivalente ad alto dosaggio sono applicabili al vaccino QIV-HD.
• Vaccino quadrivalente a DNA ricombinante (VIQr) (non ancora commercializzato in Italia, ma già approvato): è prodotto tramite la tecnologia del DNA ricombinante che si basa sulla produzione di una proteina di un agente infettivo senza utilizzare il microrganismo selvaggio, mediante tecniche di ingegneria genetica che frammentano il DNA corrispondente e lo esprimono in diversi vettori di espressione "in vitro". È indicato dai 18 anni di età.

In letteratura scientifica sono ormai numerose e di segno univoco le prove di un effetto protettivo fondamentale della vaccinazione anti-influenzale annuale sulla salute e gli esiti più gravi di malattia cardiovascolare, specie nei pazienti già affetti da tali patologie. Tutti i trial clinici, le revisioni sistematiche e le metanalisi in proposito condotte negli anni scorsi dimostrano un effetto importante sulla mortalità per tutte le cause, su eventi cardiovascolari maggiori, ospedalizzazioni, morti per cause cardiovascolari, incluso l’ictus (vedi capitolo 3 – Battistoni A.).

Tuttavia, è importante sottolineare come negli scorsi anni si siano raccolti numerosi dati, che hanno reso di cruciale rilievo raccomandare un uso sempre più appropriato dei diversi vaccini disponibili.

Una procedura è appropriata se il beneficio atteso supera le eventuali conseguenze negative con un margine sufficientemente ampio, tale da ritenere che valga la pena effettuarla. Secondo l’OMS, l’appropriatezza è un concetto complesso che include diverse dimensioni e presuppone che un intervento sanitario sia: efficace (basato su valide prove scientifiche); efficiente (costo-efficace); coerente dal punto di vista etico (cioè equo).

L’efficacia sul campo (effectiveness) dei vaccini anti-influenzali non è uguale per tutti i prodotti, tanto che alcuni di essi sono specificamente pensati e registrati per una popolazione anziana o con sistema immunitario non perfettamente funzionante.

Nelle scorse stagioni influenzali si sono accumulati numerosi dati che, pur nella inevitabile variabilità da un anno all’altro, hanno costantemente dimostrato come l’efficacia relativa dei vaccini cosiddetti ‘potenziati’ (adiuvati, ad alto dosaggio, ricombinanti) sia superiore quando vengano comparati con i vaccini ‘standard’. Infatti, mentre l’efficacia assoluta misura la differenza nella protezione da casi di influenza tra vaccinati e non vaccinati, l’efficacia relativa indica la differenza di percentuale di protezione tra soggetti tutti vaccinati, ma con diversi prodotti. 

È opportuno sottolineare che, sebbene i dati di effectiveness della vaccinazione contro l’influenza possano risentire della marcata variabilità delle stagioni influenzali, risultando per alcune stagioni sub-ottimali, ad oggi lo strumento più efficace e costo-efficace nei confronti dell’influenza è rappresentato dalla vaccinazione. Di fatto, considerando che ogni anno l’eccesso di mortalità attribuibile direttamente all’influenza nella fascia degli ultrasessantacinquenni in Italia è mediamente di 6700 decessi, prevenirne anche il 30-40% rappresenta un successo.

Proprio i dati di relativamente bassa efficacia sul campo dei vaccini convenzionali prevalentemente utilizzati in Europa e in Italia, insieme al fenomeno della progressiva acquisizione di una ‘libreria’ di anticorpi diretti contro più varianti virali in caso di vaccinazione ripetuta nel corso degli anni, indicano l’importanza di utilizzare vaccini potenziati (adiuvati e ad alto dosaggio), che sono in grado di determinare più elevati livelli anticorpali, nelle persone anziane.

L’uso di adiuvanti ha l’obiettivo di potenziare la risposta immunitaria al vaccino nei soggetti poco rispondenti. Tenendo conto del fatto che la maggior parte delle ospedalizzazioni e morti negli anziani è legata al virus AH3N2, verso il quale in particolare è importante stimolare una vivace risposta immune.

Inoltre, per il vaccino adiuvato con MF59 è stata dimostrata la produzione di anticorpi a più largo spettro rispetto a quelli stimolati dai vaccini split/subunità non adiuvati, consentendo di coprire anche eventuali ‘mismatch’ parziali dei ceppi virali circolanti rispetto ai ceppi vaccinali.

Numerose ricerche pubblicate anche in anni recenti confermano come l’uso dei vaccini adiuvati nei soggetti anziani sia associato ad una più elevata efficacia nella prevenzione delle complicanze e delle ospedalizzazioni.

Uno studio italiano che ha coperto 15 stagioni influenzali e coinvolto 43.000 ultra-sessantacinquenni, ha dimostrato un’efficacia relativa del vaccino trivalente adiuvato rispetto al trivalente non adiuvato nel ridurre l’ospedalizzazione per polmonite ed eventi cerebrovascolari del 39% (i.c. 95% 4-61%; p<0,05).

Nel Regno Unito, il vaccino trivalente adiuvato è stato utilizzato negli anziani a partire dalla stagione 2018/19. Le prime esperienze di utilizzo hanno consentito di rilevare un’efficacia sul campo assoluta del 53,8% nei confronti dell’ospedalizzazione. A fine stagione, l’efficacia sul campo standardizzata nella popolazione di età ≥65 anni nei confronti dell’influenza confermata in laboratorio è risultata complessivamente del 49.9% (i.c. 95% -13.7% - 77.9%) per tutti i vaccini, ma del 62% (i.c. 95% 3.4% - 85.0%) per i vaccinati con vaccino trivalente adiuvato.

Per quanto concerne la prevenzione del rischio morte, in uno studio effettuato in provincia di Treviso negli anni 2014/15, 2015/16, 2016/17, il vaccino trivalente adiuvato si è dimostrato in grado di ridurre la mortalità per tutte le cause rispetto alla popolazione di pari età non vaccinata del 33%, 37% e 39% nelle tre stagioni, rispettivamente (p<0,001).

Negli Stati Uniti, dove diversi vaccini sono disponibili per la popolazione anziana (trivalente ad alto contenuto antigenico, trivalente adiuvato, quadrivalente coltivato, su uova, quadrivalente coltivato su colture cellulari, quadrivalente ricombinante) uno studio effettuato su 12,8 milioni di cittadini assistiti da Medicare nella stagione 2018/19 ha dimostrato una efficacia relativa del vaccino trivalente adiuvato del 7,7% (i.c.95% 3,9%-11,4%) superiore rispetto al vaccino quadrivalente su uova per il rischio di ospedalizzazione e ricovero in pronto soccorso, e del 6,5% superiore (i.c. 95% 1,5%-11,3%) per la sola ospedalizzazione, risultando per tale stagione il vaccino dotato della più elevata efficacia sul campo.

Uno studio pubblicato nel 2022 in Italia ha ulteriormente rilevato come l’efficacia vaccinale relativa del vaccino trivalente adiuvato rispetto al quadrivalente standard sia stata pari a 59.2% (95% CI: 14.6%, 80.5%), 54.7% (95% CI: -28.7%, 84.0%) e 56.9% (95% CI: -7.8%, 82.8%) contro qualsiasi influenza, contro A(H1N1)pdm09 e  A(H3N2), rispettivamente.

Il vaccino ad alto dosaggio si è dimostrato superiore rispetto al vaccino a dose standard in un trial clinico randomizzato (+24,2%). Il vaccino ad alto dosaggio ha dimostrato di essere superiore rispetto al vaccino standard, anche in termini di efficacia sul campo, come dimostrato da un recente aggiornamento della revisione sistematica con meta-analisi di Lee e colleghi. In dettaglio, il vaccino ad alto dosaggio comparato al vaccino standard ha dimostrato una superiore efficacia nella misura di:

+11,2% (7,4–13,8) sui ricoveri per influenza

+27,8% (12,5–40,5) sui ricoveri per polmonite

+16,7% (13,8–19,5) sui ricoveri per cause cardiorespiratorie

+8,2% (5,5–10,8) sui ricoveri per tutte le cause.

Lo studio pertanto suggerisce come, nella popolazione anziana, il vaccino ad alto dosaggio sia più efficace rispetto al vaccino inattivato a dosaggio standard sia nel ridurre i casi di influenza che le complicanze cliniche associate all’infezione, indipendentemente dal ceppo circolante e dall’antigenic match. In base allo studio di immunobridging che ha dimostrato un’immunogenicità statisticamente comparabile tra il vaccino trivalente inattivato ad alto dosaggio e il QIV-HD, i risultati di efficacia sul campo trovati anche nelle precedenti meta-analisi sul vaccino ad alto dosaggio trivalente possono essere estesi anche al vaccino quadrivalente.

Da uno studio clinico randomizzato controllato che ha valutato l’immunogenicità dei vaccini influenzali a dosaggio standard, ad alto dosaggio, adiuvati con MF59 e ricombinanti nella popolazione anziana (65-82 anni) è emerso come i vaccini influenzali potenziati (ad alto dosaggio e adiuvati) aumentano la risposta polifunzionale delle cellule T CD4+ e CD8+. Questi risultati forniscono pertanto delle ulteriori evidenze immunologiche sull’uso preferenziale dei vaccini influenzali potenziati nella popolazione anziana.

Inoltre, ricordiamo che la vaccinazione annuale contro l’influenza ha anche un significato immunologico rilevante in quanto aumenta la dimensione della biblioteca immunologica del vaccinato che potrebbe risultare utile anche in stagioni successi.

Anche per i vaccini su coltura cellulare, che trovano la propria indicazione principale nella popolazione più giovane, sono disponibili dati di efficacia relativa rispetto ai vaccini standard coltivati su uova. Un recente studio effettuato nelle stagioni dal 2017/18 al 2019/20 sulla popolazione da 4 a 64 anni, ha dimostrato nelle tre stagioni un’efficacia relativa a vantaggio del vaccino su coltura cellulare variabile dal 10.0 al 14.8%.

Appare chiaro quindi, che anche il paziente con patologie cardiovascolari, in ragione delle proprie caratteristiche di particolare suscettibilità alle patologie e complicanze legate all’infezione da virus influenzali, e ancor più se in età avanzata, sia candidato a ricevere un vaccino potenziato, che garantisca una più elevata risposta e una migliore probabilità di elevata efficacia sul campo

Ne mondo, le raccomandazioni per un utilizzo appropriato dei vaccini potenziati sono sempre più diffuse. Grandi Paesi come Regno Unito, Australia e, dalla scorsa stagione 2023/24, anche gli Stati Uniti, hanno emanato raccomandazioni preferenziali per l’utilizzo dei vaccini potenziati (adiuvati o ad alto dosaggio) nella popolazione anziana, avendo riconosciuto il loro superiore profilo di efficacia sul campo, che giustifica l’investimento in termini di costi delle dosi, a fronte di un ancora superiore risparmio per casi e complicanze evitati.

Raccomandazioni

In ottica di appropriatezza vaccinale, ma anche di efficientamento della pratica vaccinale e della spesa sanitaria, risulta necessario garantire il vaccino più corretto in base alle caratteristiche dell’assistito. Bisogna quindi considerare sia l’età sia le condizioni di salute del soggetto da vaccinare.

Per tutti i soggetti di età pari o superiore a 65 anni risultano raccomandati, sulla base della Circolare Ministeriale 2023, il vaccino con adiuvante e il vaccino ad alta dose.

Per i soggetti nella fascia d’età compresa tra 60 e 64 anni risultano somministrabili il vaccino adiuvato, il vaccino ad alta dose, i vaccini a virus inattivati, il vaccino su coltura cellulare

Dal momento che il vaccino adiuvato quadrivalente ha avuto recentemente l’estensione dell’età di indicazione (≥50 anni), e che il Ministero della Salute renderà strutturale la raccomandazione di offerta attiva e gratuita della vaccinazione al di sopra dei 60 anni (in coerenza con il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2023-2025) , è opportuno uniformare la raccomandazione di offerta dei vaccini potenziati dai 60 anni in su.

Agli adulti di età compresa tra i 18 ed i 59 anni ad alto rischio di complicanze o ricoveri correlati all’influenza, deve essere preferenzialmente somministrato il vaccino su coltura cellulare. Quest’ultimo fornisce in alcune stagioni una superiore efficacia relativa grazie al fenomeno della ‘egg adaptation’, ed è dotato di un profilo di costo-efficacia ampiamente favorevole.