Impatto dell’influenza sulle malattie cardiovascolari: basi fisiopatologiche e manifestazioni cliniche

Massimo Volpe

Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Università di Roma Sapienza
IRCCS San Raffaele, Roma
Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare (SIPREC)

Introduzione

L’influenza è una patologia di origine virale a lungo considerata prevalentemente collegata a sintomi e patologie dell’apparato respiratorio di severità variabile. Soltanto negli anni più recenti, gli esperti ed i ricercatori hanno riconosciuto, attraverso l’analisi sistematica dei dati epidemiologici, una stretta connessione tra l’influenza ed alcune importanti manifestazioni cliniche cardiovascolari. Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) l’influenza determina esiti fatali in circa 650.000 persone ogni anno, soprattutto tra coloro che presentano una o più condizioni comorbide, come ad esempio le malattie cardiovascolari, che determina sicuramente un carico di malattia primario sia a livello globale che in Italia come rappresentato in Tabella 1.

Le principali malattie cardiovascolari per ordine di incidenza sono rappresentate nella Tabella 2 che include anche la categoria di pazienti ad alto rischio cardiovascolare (Tabella 3).

Parallelamente, è stata sistematicamente riportata una impressionante coincidenza tra le fasi di picco dell’epidemia influenzale stagionale e coincidenti recrudescenze degli eventi cardiovascolari, misurati sia come ospedalizzazioni, per lo più collegate a deterioramento della funzione cardiaca o a riacutizzazione di scompenso cardiaco, che come eventi acuti, soprattutto infarto del miocardio, sindromi coronariche acute, ictus cerebrale e mortalità cardiovascolare. Questa stretta associazione tra infezione da virus dell’influenza ed eventi cardiovascolari, che si manifesta soprattutto nei primissimi giorni dall’infezione e può rimanere elevata per molte settimane, è stata oggetto di diverse indagini epidemiologiche che hanno messo in evidenza soprattutto il verificarsi di sindromi coronariche acute.

Per questo motivo, l’attenzione degli studiosi si è principalmente focalizzata sui meccanismi fisiopatologici che possono collegare l’influenza al danno coronarico acuto e sul disegnare trial clinici che possano specificamente studiare questi aspetti e comprendere le potenzialità della vaccinazione antinfluenzale efficace, sia in termini di vera e propria strategia di prevenzione cardiovascolare, sia come potenziale strumento di intervento precoce ed opportunistico per limitare la severità delle manifestazioni cardiovascolari acute, di tipo ischemico o infiammatorio.

In sostanza, il virus dell’influenza può precipitare eventi cardiovascolari acuti, soprattutto infarto del miocardio STEMI e NSTEMI, principalmente in quanto costituisce un potente stimolo infiammatorio, che, come vedremo più avanti, promuove una serie di processi che favoriscono la fissurazione e la rottura della placca aterosclerotica. Inoltre, nel paziente già affetto da cardiopatia, l’infezione influenzale può precipitare un processo di destabilizzazione clinica, sia attraverso un incremento della domanda metabolica, sia attraverso una riduzione dell’apporto di ossigeno al miocardio e ancora determinando un’attivazione del sistema simpato-adrenergico con conseguente tachicardia e vasocostrizione dell’albero coronarico, oppure l’esacerbarsi dello stato infiammatorio e la stimolazione dei processi ossidativi tissutali.

Naturalmente, anche la contemporanea compromissione respiratoria gioca un ruolo di grande importanza nel ridurre l’apporto di ossigeno in una condizione di aumentata domanda, così conducendo ad un grave disequilibrio metabolico del miocardio.

Le manifestazioni cardiovascolari clinicamente rilevanti conseguenti all’influenza includono anche le miocarditi, le pericarditi, l’ictus cerebrale, le aritmie cardiache (soprattutto la fibrillazione atriale) e l’insufficienza cardiaca acuta o un “worsening” dell’insufficienza cardiaca cronica che sono responsabili del “classico” picco stagionale di ospedalizzazioni, che determinano un pesante carico ed una difficoltà di gestione per tutto il sistema sanitario durante il picco epidemico stagionale.

Basi fisiopatologiche delle manifestazioni cardiovascolari dell’influenza

Accanto alle classiche manifestazioni cliniche a carico dell’apparato respiratorio che caratterizzano l’influenza, negli ultimi 3 decenni una crescente attenzione si è focalizzata sulle manifestazioni cardiovascolari dell’influenza, a seguito di ripetute coerenti osservazioni di carattere epidemiologico che hanno permesso di identificare un netto incremento di manifestazioni cardiovascolari acute (di cui parleremo in dettaglio più avanti) nei soggetti che contraggono l’infezione da virus dell’influenza, nonché in associazione ai picchi epidemici influenzali stagionali.

I meccanismi fisiopatologici che sono alla base di queste relazioni fra infezione influenzale ed eventi cardiovascolari non sono ad oggi ben definiti. Tuttavia, diverse evidenze ottenute sia in modelli sperimentali che nell’uomo fanno ritenere che siano coinvolti:

1. Effetti diretti del virus influenzale sui vasi e sul miocardio;
2. Una risposta infiammatoria sistemica;
3. La combinazione di questi due meccanismi fisiopatologici.

Gli effetti diretti del virus influenzale sull’apparato cardiovascolare conseguono alla penetrazione delle cellule epiteliali degli alveoli polmonari, suscitando una importante risposta immuno-infiammatoria che si caratterizza attraverso l’induzione di citokine che causano risposte immunitarie di tipo cellulare ed umorale. In realtà, il virus influenzale, i suoi antigeni e l’RNA sono stati anche identificati all’interno delle pareti arteriose di modelli animali così come nelle cellule endoteliali umane. L’attivazione locale di “pathways” infiammatori citokino-mediati e l’intervento della componente cellulare soprattutto rappresentata da macrofagi, suggerisce l’induzione di percorsi pro-aterogeni che di fatto accelerano lo sviluppo e lo stato di vulnerabilità della placca aterosclerotica. Quest’ultimo processo consegue ad una crescita del “core” necrotico che indebolisce il cappuccio fibroso della placca, lo può fissurare portando, attraverso la rottura della placca, alla instabilità che poi favorisce l’aggregazione delle piastrine e lo sviluppo del processo trombotico. Oltre a questo “pathway” fisiopatologico, il virus influenzale attiva i processi ossidativi, l’espressione di metalloproteinasi ed altri enzimi che denaturano l’apposizione di fibrina ed infine stimola la cascata citochinica che coinvolge sostanze come il TNFα e l’IFNγ.

Per quanto riguarda gli effetti diretti del virus influenzale sul tessuto miocardico, le evidenze sono piuttosto limitate ed originano principalmente da dati ottenuti nei modelli animali. Tuttavia, appare ragionevole ipotizzare un impatto della risposta immuno-infiammatoria anche a carico dei cardiomiociti, che possono esprimersi clinicamente con quadri di miocardite con fenomeni di necrosi parcellare miocardica, sostituzione fibrotica, riduzione della capacità contrattile regionale, rilevazione di troponina nel torrente ematico e maggiore suscettibilità alle aritmie ventricolari cardiache.

Le conseguenze del danno vascolare discusse in precedenza ed il coinvolgimento del miocardio (anche se, probabilmente, soprattutto secondario al quadro di ischemia ed eventualmente all’evoluzione del processo aterotrombotico), possono costituire una importante base fisiopatologica per un infarto miocardico di tipo 1.

Va peraltro menzionato il ruolo dei meccanismi a carattere sistemico che sono rappresentati in primo luogo da uno sbilanciamento fra “domanda di O₂” che è aumentata nei processi infiammatori sistemici e febbrili e il ridotto “supply di O₂” agli organi, in primis il miocardio, come conseguenza del quadro patologico che si sviluppa a carico delle vie respiratorie con peggioramento degli scambi alveolo-capillari.

Inoltre, l’infezione si associa ad uno stato protrombotico, ad un’attivazione del sistema simpato-adrenergico con tachicardia e ipertensione e ad un aumento della domanda metabolica che caratterizza le condizioni ad alta portata cardiaca come gli stati febbrili. Oltre a poter favorire lo sviluppo di un infarto del miocardio di tipo 1, queste condizioni possono promuovere un tipico quadro di discrepanza che conduce all’infarto del miocardio definito di tipo 2.

Manifestazioni cliniche cardiovascolari che si associano alla infezione influenzale

Come rappresentato nella Tabella 1, le complicanze cardiovascolari dell’influenza sono molteplici e possono avere esiti non fatali e spesso fatali. La manifestazione più frequentemente riportata è l’infarto del miocardio che può avere una incidenza fino a 6 volte più alta nei pazienti colpiti da infezione influenzale. Un recente studio condotto nei Paesi Bassi da de Boer e coll. Su un ampio campione di popolazione con oltre 26.000 casi positivi per influenza ha mostrato che l’incidenza relativa aggiustata di infarto acuto del miocardio durante il periodo a rischio rispetto al periodo di controllo era 66.16 (95%CI, 4,11-9.24) e che l’incidenza relativa di infarto era superiore negli individui senza una precedente storia di ospedalizzazione per malattia coronarica. Il quadro più importante e temibile è lo STEMI, ma anche l’infarto NSTEMI con aumento dei livelli di troponina in assenza di sopraslivellamento del tratto S-T all’ECG può rappresentare una condizione ad alto rischio ed aumentare la suscettibilità alle aritmie e all’insufficienza cardiaca acuta. Ciò soprattutto nei soggetti che già hanno una diagnosi di cardiopatia, nei quali è quindi necessario programmare annualmente la profilassi appropriata con il vaccino antinfluenzale. Il rischio di morte cardiovascolare è aumentato nei pazienti durante l’infezione influenzale soprattutto in questi gruppi di pazienti con cardiopatia ischemica e le manifestazioni cliniche della sindrome coronarica acuta (ACS), ma anche nei soggetti con insufficienza cardiaca acuta, riacutizzata, o peggiorata (“worsening heart failure”). Oltre all’aumentato rischio di morte cardiovascolare e non cardiovascolare in questi pazienti, è ben noto il rischio di ospedalizzazione urgente che tipicamente “congestiona” le strutture di pronto soccorso ed i reparti ospedalieri nella stagione influenzale (generalmente fra novembre e marzo nel nostro emisfero).

Altre manifestazioni cardiovascolari che possono conseguire all’influenza sono l’ictus cerebrale ischemico, alla cui base vi sono meccanismi sostanzialmente simili a quelli che sottostanno all’infarto miocardico e non differenti da quelli provocati da altri virus respiratori, oltre alle miocarditi e pericarditi acute alla cui base vi sono soprattutto le risposte immuno-infiammatorie che si associano all’influenza, le cardiomiopatie “da stress” come la sindrome di Tako-Tsubo, legata ad una vasocostrizione generalizzata dell’albero coronarico, soprattutto del microcircolo, probabilmente conseguente alla risposta iperadrenergica sistemica, e le aritmie tra le quali primeggia l’insorgenza o la recidiva di fibrillazione atriale.

Sulla base di questo profilo di rischio cardiovascolare elevato, soprattutto nei soggetti cardiopatici ma anche in quelli con profilo di rischio cardiovascolare elevato, appare evidente come l’influenza possa impattare su una condizione che potremmo senz’altro definire di “fragilità” e che quindi comporta la programmazione e la realizzazione di politiche vaccinali adeguate, che come vedremo nei successivi capitoli, possono determinare importanti effetti favorevoli sia in un ambito che potremmo definire di “prevenzione primaria”, sia in prevenzione secondaria, raggiungendo livelli di protezione non inferiori a quelli di molti altri interventi farmacologici diffusamente utilizzati in prevenzione cardiovascolare.

Tabella 1

Tabella 2

Tabella 3