La vaccinazione antinfluenzale nei pazienti ad alto rischio

Giovanni Gabutti

Coordinatore GdL “Vaccini e Politiche Vaccinali”, Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica (SItI)

Premessa

La vaccinazione rappresenta un caposaldo della prevenzione primaria nei confronti delle malattie infettive ed ha come obiettivo quello di proteggere sia il singolo individuo (protezione individuale) che di ridurre/bloccare la trasmissione dei patogeni nella popolazione (protezione di gruppo).

Il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2023-2025 presenta alcune novità con particolare riferimento alla necessità di armonizzare le strategie vaccinali a livello nazionale, di promuovere la vaccinazione attraverso reti professionali di Medici di medicina generale (MMG) e Specialisti e di avere un Calendario vaccinale pubblicato separatamente e quindi aggiornabile in base a nuove evidenze scientifiche o esigenze epidemiologiche.

Tra gli obiettivi del PNPV 2023-2025 rientrano quelli di “raggiungere e mantenere le coperture vaccinali target rafforzando governance, reti e percorsi di prevenzione vaccinale e di promuovere interventi vaccinali nei gruppi di popolazione ad alto rischio per patologie, favorendo un approccio centrato sulle esigenze del cittadino/paziente”.

Un punto imprescindibile e comune a tutti gli obiettivi del PNPV 2023-2025 riguarda la necessità di raggiungere e mantenere elevate coperture vaccinali, senza le quali è impossibile conseguire gli obiettivi di prevenzione prefissati. Questo presuppone una rivalutazione e ristrutturazione dell’assetto dei Servizi vaccinali, identificando nuovi modelli organizzativi. Il ruolo dei Dipartimenti di Prevenzione (DP) rimane quello di garantire sul territorio le competenze specialistiche in tema di prevenzione primaria, il governo dei programmi di offerta vaccinale ed il coordinamento delle diverse figure professionali coinvolte nell’immunizzazione. Il modello organizzativo che si intende creare è quello a rete ritenendo che la sinergia tra tutte le professionalità e le diverse strutture coinvolte abbia un ruolo strategico nella protezione della popolazione.

Ferma restando, alla luce dei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), la gratuità delle vaccinazioni per i soggetti a rischio di tutte le età, l’ottimizzazione dei percorsi di offerta vaccinale basata sulle specifiche condizioni di rischio prevede prima di tutto la condivisione di protocolli di immunizzazione con i medici specialisti. Occorre favorire un approccio pro-attivo, incentrato sulle esigenze del cittadino/paziente e quindi su un’offerta vaccinale che tenga conto del percorso clinico assistenziale nelle diverse fasi di presa in carico del soggetto con co-morbosità/fragile. E’ auspicabile che le vaccinazioni da offrire ai pazienti affetti da patologie croniche vengano integrate nei percorsi diagnostico-terapeutici (PDTA), coinvolgendo nell’offerta vaccinale gli specialisti operanti nel territorio e negli ospedali. Occorre quindi essere consapevoli che la prevenzione delle malattie infettive attraverso le vaccinazioni rappresenta una priorità in ambito di Sanità Pubblica anche per i gruppi di popolazione a rischio per patologia che sono esposti ad un aumentato rischio di contrarre malattie infettive e sviluppare complicanze gravi.         Risulta pertanto fondamentale creare percorsi vaccinali specifici per i soggetti a rischio, dove la Sanità Pubblica territoriale mantenga la governance complessiva delle vaccinazioni erogate e ci si possa avvalere del supporto organizzativo ed operativo di MMG e Specialisti.

Prevenzione vaccinale dell’influenza: aspetti generali

L’influenza stagionale ha la potenzialità di coinvolgere tutte le fasce di età e correla con quadri clinici, anche severi e fatali, in alcune categorie di soggetti quali bambini piccoli, anziani, gravide e pazienti con co-morbosità. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica nella vaccinazione lo strumento preventivo più efficace e raccomanda l’immunizzazione stagionale annuale. La necessità della vaccinazione annuale deriva dall’esigenza di rispondere sia al decadimento nel tempo della risposta immune che alla variabilità antigenica dei virus influenzali.

In Italia, la vaccinazione antinfluenzale è inclusa nel PNPV 2023-2025 ed è inserita sia tra le vaccinazioni che vengono offerte in base all’età che tra quelle raccomandate per soggetti a rischio per condizioni patologiche e loro conviventi, per esposizione professionale, per determinati comportamenti e condizioni.

La Circolare “Prevenzione e controllo dell’influenza” emanata ogni anno dal Ministero della Salute indica le raccomandazioni per la stagione influenzale successiva e specifica tipologia, dosaggio e scelta dei vaccini disponibili e le categorie di soggetti per le quali la vaccinazione è raccomandata ed offerta in modo attivo e gratuito. Per la stagione 2024-2025 l’offerta attiva e gratuità è rivolta a : persone ad alto rischio di complicanze o ricoveri correlati all'influenza (persone di età >60 anni; donne che all’inizio della stagione epidemica si trovano in qualsiasi trimestre della gravidanza e nel periodo “postpartum”; persone dai 7 ai 60 anni di età affette da patologie che aumentano il rischio di complicanze da influenza; bambini e adolescenti in trattamento a lungo termine con acido acetilsalicilico, a rischio di Sindrome di Reye in caso di infezione influenzale; persone di qualunque età ricoverate presso strutture per lungodegenti; familiari e contatti (adulti e bambini) di persone ad alto rischio di complicanze (indipendentemente dal fatto che la persona a rischio sia stata o meno vaccinata)); persone addette a servizi pubblici di primario interesse collettivo e categorie di lavoratori; personale che, per motivi di lavoro, è a contatto con animali che potrebbero costituire fonte di infezione da virus influenzali non umani; altre categorie (donatori di sangue).

Degno di nota che tra le persone ad alto rischio di complicanze o ricoveri correlati all'influenza siano compresi i soggetti, dai 7 ai 60 anni, affetti da malattie dell’apparato cardio-circolatorio, comprese le cardiopatie congenite ed acquisite.

E’ opportuno sottolineare che la prevenzione primaria mediante vaccinazione va ad integrare le misure di igiene e protezione individuale non farmacologica che rimangono fondamentali (lavaggio accurato delle mani, igiene respiratoria, uso di protezioni personali, ecc.).

Gli obiettivi di copertura indicati nella Circolare sono pari a 75% come valore minimo e 95% come valore ottimale, necessari per conseguire sia la riduzione della trasmissione della patologia infettiva che la protezione delle persone vulnerabili. L’obiettivo specifico della immunizzazione stagionale è quello di ridurre il rischio individuale di malattia, ospedalizzazione e decessi, di ridurre il rischio di trasmissione a persone ad alto rischio di forme severe/complicate e di ospedalizzazione e di ridurre i costi (correlati a morbosità e mortalità).

La vaccinazione antinfluenzale nei pazienti ad alto rischio

L’influenza rappresenta un problema di Sanità Pubblica a livello globale; l’impatto in termini di morbosità e mortalità è ampiamente consolidato ed è strettamente correlato alle infezioni batteriche secondarie e/o alle co-infezioni. Inoltre, l’impatto clinico dell’influenza non è solamente legato a complicanze polmonari ma coinvolge molti altri organi e apparati, tra cui quello cardio-vascolare. Questa è la ragione per cui l’influenza ha un impatto clinico particolarmente elevato in pazienti affetti da co-morbosità e/o immunocompromissione, che per questi motivi sono definiti come soggetti ad alto rischio.⁴ La vaccinazione rappresenta il metodo più efficace ed efficiente per prevenire e controllare l’influenza e la verifica dei benefici correlati alla immunizzazione può prevedere la valutazione dei dati di immunogenicità, efficacia ed effectiveness. La valutazione dell’efficacia vaccinale implica il ricorso a trial clinici randomizzati e controllati ed un approccio metodologico rigoroso e standardizzato che rende oggettivamente complesso avere a disposizione dati di efficacia clinica a livello internazionale.

La valutazione dell’effectiveness, cioè della performance del vaccino nel mondo reale, è più semplice da condurre ma non è comunque esente da distorsioni/bias correlati ad una serie di variabili legate alle caratteristiche dei virus circolanti, della popolazione studiata, del disegno dello studio e degli esiti/outcome (specifici o non specifici) presi in considerazione.

Recentemente è stata pubblicata una revisione dei risultati più rilevanti di una serie di studi che avevano come obiettivo quello di documentare i benefici della vaccinazione antinfluenzale nel prevenire esiti negativi influenza-correlati in soggetti ad alto rischio per età o per co-morbosità.

Per quanto riguarda l’età, i benefici dell’immunizzazione contro influenza negli anziani sono alquanto controversi ed il livello di protezione conferita dalla immunizzazione risente della ridotta risposta immune dei soggetti anziani, della variabilità dei risultati in rapporto al corretto matching tra ceppi vaccinali e ceppi circolanti o all’influenza di fattori ospite-specifici (tra i quali il livello di fragilità o le co-morbosità) e del setting dello studio. L’efficacia/effectiveness della vaccinazione in una singola stagione è stata valutata pari a 58% verso i casi di influenza confermati in laboratorio e pari a 41% verso le forme simil-influenzali (ILI) in uno studio nazionale; in altri contesti l’effectiveness verso le forme confermate in laboratorio è stata pari a 16-48% nel corso di più stagioni ed è stato documentato un minor rischio di ospedalizzazione e decesso in anziani (>65aa di età) vaccinati rispetto ai non vaccinati.

Nei pazienti diabetici, una recente revisione sistematica e metanalisi ha evidenziato che l’influenza è associata a forme clinicamente più severe rispetto ai soggetti non diabetici e che la vaccinazione è efficiente nel prevenire gli outcome clinici rilevanti negli adulti diabetici con un numero di soggetti da trattare (NNT) pari a 60, 319 e 250 rispettivamente per ospedalizzazioni da tutte le cause, ospedalizzazione flu-correlate e mortalità per tutte le cause.

Per quanto concerne le patologie respiratorie, la vaccinazione antinfluenzale è considerata una importante misura preventiva nei pazienti con malattia polmonare cronica (ad esempio broncopneumopatia ostruttiva cronica, BPCO), asma bronchiale e malattia polmonare interstiziale. Per prevenire le infezioni da virus influenzali in questi pazienti, la vaccinazione è raccomandata da molte linee guida nazionali e internazionali. Le Linee Guida Gold 2024 indicano che la vaccinazione antinfluenzale riduce la severità della patologia (infezioni delle basse vie respiratorie richiedenti ospedalizzazione) ed il rischio di decesso nei pazienti affetti da BPCO. Inoltre, alcuni studi sembrano suggerire che i pazienti con BPCO, soprattutto anziani, presentano un minor rischio di ischemia cardiaca quando vaccinati contro l’influenza per molti anni consecutivamente.¹

Nei pazienti con epatopatia cronica, la scarsa quantità e qualità delle evidenze non permettono una reale valutazione dell’effetto protettivo del vaccino. Tuttavia, considerando l'alto rischio di gravi conseguenze per la salute derivanti da infezione influenzale in pazienti con malattia epatica e la sicurezza ed il basso costo della vaccinazione, i potenziali benefici della vaccinazione stagionale sia per i pazienti che per il sistema sanitario superano i costi ed i rischi associati alla vaccinazione.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica il vaccino antinfluenzale ha dimostrato un ruolo protettivo contro l’influenza. Alcuni studi hanno dimostrato che il vaccino antinfluenzale sui pazienti affetti da insufficienza renale cronica può avere anche un ruolo cardioprotettivo, riducendo l’incidenza di patologia delle arterie periferiche, del tasso di ospedalizzazione, della setticemia, della peritonite. È altamente consigliabile che il vaccino antinfluenzale venga utilizzato non appena la diagnosi viene confermata grazie ai suoi benefici e alla mancanza di effetti negativi.

Per quanto concerne i pazienti affetti da patologia cardio-vascolare, il rischio di manifestazioni cardio-vascolari associate all’influenza (anche sindromi coronariche acute) è ampiamente dimostrato. Recentemente è stata condotta una meta-analisi ed alcune analisi stratificate per valutare l’impatto della vaccinazione antinfluenzale verso alcuni eventi cardio-vascolari quali infarto del miocardio (MI), morte cardio-vascolare e ictus. L’analisi completa è stata condotta su un totale di 9.059 pazienti (4.529 pazienti che hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale e 4.530 pazienti riceventi placebo). Tra i pazienti che hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale, si è osservata una notevole riduzione di eventi cardio-vascolari maggiori (RR 0,70). L'analisi stratificata ha rivelato una diminuzione del rischio di IM nei pazienti vaccinati (RR 0,74) e una riduzione significativa di decessi per eventi cardio-vascolari (RR 0,67). La vaccinazione antinfluenzale è risultata pertanto associata a una diminuzione del rischio di eventi cardio-vascolari maggiori evidenziando il potenziale della vaccinazione antinfluenzale nei pazienti affetti da malattie cardio-vascolari.

Per quanto concerne tollerabilità e sicurezza, i vaccini antinfluenzali approvati e disponibili rispondono ai requisiti richiesti e non correlano con particolari problematiche nei diversi gruppi popolazione per le quali ne è raccomandato l’utilizzo.

Dati di efficacia/effectiveness dei vaccini antinfluenzali nel paziente affetti da patologia cardio-vascolare

Nel corso degli anni sono stati pubblicati molti studi condotti con l’obiettivo di valutare la performance dei vaccini antinfluenzali nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare. Gli studi si differenziano sulla base non solo della tipologia di vaccino utilizzato, ma anche delle diverse stagioni valutate e dei diversi outcome considerati.

Durante la stagione influenzale 2004-2005 sono stati condotti 3 studi caso-controllo in altrettanti distretti di Valencia, Spagna, per valutare l’effectiveness del vaccino adiuvato con MF-59 in soggetti anziani (>64aa.) nel prevenire le ospedalizzazioni per sindrome coronarica acuta (ACS), eventi cerebro-vascolari (CVA) e polmonite. Il rischio di ospedalizzazione dopo l’inizio della stagione influenzale è risultato significativamente inferiore nei soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati (OR 0.13). Durante la fase di picco della circolazione virale, la vaccinazione con il vaccino adiuvato è stata associata ad una riduzione relativa del rischio pari a 87% per ACS, 93% per CVA e 69% per polmonite.

Nel 2019 sono stati pubblicati i risultati di uno studio che aveva valutato la effectiveness relativa (rVE) del vaccino trivalente adiuvato con MF-59 (aTIV) rispetto al vaccino trivalente non adiuvato (TIV) rispetto al rischio di ospedalizzazione per polmonite e eventi cardio-vascolari nell’arco di 15 stagioni consecutive. Nei 43.000 soggetti anziani (>65aa.) vaccinati per la prima volta (66,2% con aTIV e 33,8% con TIV), l’uso del vaccino aTIV è risultato associato ad una riduzione del 39% del rischio di ospedalizzazione per polmonite ed eventi cerebro-vascolari rispetto al vaccino TIV.

Nel 2020 sono stati pubblicati i risultati di alcuni studi che avevano valutato la effectiveness relativa del vaccino adiuvato con MF-59 rispetto al vaccino ad alto dosaggio o ad altre tipologie di vaccini antinfluenzali ottenuti su uova embrionate di pollo. Uno studio retrospettivo ha confrontato la effectiveness relativa in soggetti anziani del vaccino trivalente adiuvato con MF-59 (aTIV) rispetto al vaccino ad alto dosaggio (hdTIV) rispetto alle ospedalizzazioni per problematiche respiratorie. Sono stati considerati 842.282 soggetti immunizzati con hdTIV e 34.157 vaccinati con aTIV durante al stagione 2016-2017 e 1.058.638 vaccinati con hdTIV e 189.636 vaccinati con aTIV nella stagione 2017-2018. La rVE complessiva nelle due stagioni considerate del vaccino hdTIV rispetto a quello aTIV è stata pari a 12%.

Un secondo studio è stato condotto negli USA per valutare l’effectiveness relativa (rVE) del vaccino antinfluenzale trivalente adiuvato con MF-59 (aTIV) rispetto ad altri vaccini antinfluenzali a base di uova (trivalente ad alto dosaggio (hdTIV), quadrivalente (QIV) e trivalente a dose standard (TIV)) contro gli eventi correlati all’influenza e cardio-respiratori in soggetti ≥ 65 anni per la stagione influenzale 2017-2018. Lo studio ha valutato 234.313 soggetti vaccinati con aTIV, 1.269.855 con hdTIV, 212.287 con QIV e 106.491 con TIV. Il vaccino adiuvato aTIV ha dimostrato una rVE nel ridurre le visite ambulatoriali correlate all'influenza e altri ricoveri/visite al pronto soccorso correlate a problematiche respiratorie maggiore rispetto agli altri vaccini. Per i ricoveri/visite al pronto soccorso correlati all'influenza, aTIV è stato associato ad una rVE significativamente più elevata rispetto a QIV e TIV e paragonabile a hdTIV. Il vaccino adiuvato aTIV è stato anche associato ad una rVE significativamente più elevata rispetto a TIV per l’outcome ricoveri/visite in pronto soccorso correlate a polmonite ed asma/BPCO/eventi bronchiali.

Nel 2021 Vardeny O. et al. hanno pubblicato i risultati di un trial clinico randomizzato e controllato, multicentrico, condotto arruolando 5260 soggetti per 3 stagioni tra il 2016 ed il 2019 che sono stati vaccinati o con vaccino ad alto dosaggio trivalente (hdTIV) o con vaccino quadrivalente dose standard (QIV). I soggetti arruolati avevano avuto recentemente un infarto miocardico o erano stati ricoverati per insufficienza cardiaca. Non è stata evidenziata una differenza significativa nella riduzione di mortalità per tutte le cause o per ricoveri per problematiche cardio-polmonari tra i due vaccini confrontati. Tuttavia, l’incidenza di ospedalizzazione dovuta all’influenza è stata bassa in entrambi i gruppi vaccinati; e quindi, secondo gli autori, la vaccinazione è fortemente raccomandata in questa tipologia di pazienti.

Un altro studio ha valutato l'effectiveness relativa del vaccino (rVE) contro i ricoveri/visite al pronto soccorso correlate all'influenza, le visite ambulatoriali correlate all'influenza e i ricoveri/visite al pronto soccorso correlate a malattie cardio-respiratorie (CRD) confrontando due vaccini specificatamente indicati per gli anziani (≥65 anni), adiuvato (aTIV) e vaccino antinfluenzale trivalente ad alto dosaggio (hdTIV), per la stagione influenzale 2018-19.

Il vaccino adiuvato aTIV è stato leggermente più efficace (6,6%) nel ridurre le visite ambulatoriali correlate all’influenza rispetto ad hdTV Il vaccino adiuvato è risultato statisticamente paragonabile a hdTIV nel prevenire ricoveri/visite al pronto soccorso correlate all'influenza e più efficace nel ridurre ricoveri/visite al pronto soccorso per qualsiasi CRD (2,6%).

Un altro studio ha confrontato gli outcome clinici in soggetti >65 anni di età durante la stagione 2019-2020 dei vaccini adiuvato (aTIV) e ad alto dosaggio (hdTIV). L'analisi ha mostrato che aTIV (798.255 soggetti vaccinati) era altrettanto efficace rispetto a hdTIV (1.654162 vaccinati) nel prevenire ricoveri/visite al pronto soccorso correlate all'influenza (rVE 3,1%), e qualsiasi ricovero/visita in pronto soccorso correlata a CRD (0,9%).

Nel 2023 sono stati pubblicati i risultati di uno studio condotto durante la stagione 2021-2022 in cittadini danesi di età compresa tra 65 e 79 anni e randomizzati per ricevere o vaccino quadrivalente ad alto dosaggio (hdQIV) o vaccino quadrivalente a dose standard (QIV). L’analisi finale riferita a 12.477 soggetti ha evidenziato una incidenza di ricoveri per influenza, polmonite e decesso per tutte le cause minore nei soggetti vaccinati con hdQIV in confronto ai vaccinati con QIV. Una analisi post-hoc dello stesso studio ha rilevato che hdQIV è associato a tassi di incidenza inferiori di ricoveri per polmonite o influenza e ricoveri per tutte le cause rispetto a QIV, con un trend indipendente dai livelli di circolazione dell’influenza.

Un altro studio ha valutato l’effectiveness relativa del vaccino quadrivalente ottenuto su colture cellulari (QIVcc) rispetto al vaccino quadrivalente ottenuto su uova embrionate di pollo (QIV) nel prevenire le ospedalizzazioni per problematiche cardio-respiratorie in soggetti adulti (18-64 anni di età) durante la stagione 2019-2020. Sono stati valutati 1.491.097 soggetti vaccinati con QIVcc e 4.414.758 soggetti vaccinati con QIV. Il confronto ha dimostrato che QIVcc è associato ad un minor numero di ricoveri per eventi cardio-respiratori, respiratori e per influenza. Gli stessi autori hanno confrontato l'effectiveness relativa (rVE) del vaccino adiuvato con MF59 (aTIV) con il vaccino ad alto dosaggio (hdTIV) e un vaccino antinfluenzale inattivato quadrivalente ottenuto su uova a dose standard (QIV) per la prevenzione dei ricoveri cardio-respiratori, compresi i ricoveri per influenza durante la stagione 2019-2020 in soggetti >65 anni di età. Complessivamente sono stati valutati 4.299.594 soggetti e la proporzione di ricoveri per eventi cardio-respiratori è stata inferiore nei vaccinati con aTIV rispetto a quelli vaccinati con hdTIV (rVE 3,9%) o con QIV (rVE9%). L’effectiveness di aTIV nel prevenire i ricoveri per influenza è stata maggiore rispetto a quella di hdTIV (rVE 9,7%) e di QIV (rVE 25,3%).

L’effectiveness relativa del vaccino quadrivalente ad alto dosaggio (hdQIV) rispetto al vaccino quadrivalente standard (QIV) nel prevenire ricoveri per eventi respiratori o cardiovascolari è stata valutata in 121.000 anziani (>65 anni di età) finlandesi nella stagione 2019-2020. La rVE del vaccino hdQIV rispetto a QIV è stata pari a 5,4% e 7,1%, rispettivamente verso i ricoveri per eventi respiratori e cardio-vascolari.

Considerazioni conclusive

La vaccinazione rappresenta la migliore opzione preventiva nei confronti dell’influenza, malattia ad alto impatto nella popolazione mondiale, in particolare nei soggetti ad alto rischio.

In questi ultimi le indicazioni alla immunizzazione hanno come obiettivo l’esigenza di evitare/ridurre le complicanze, i ricoveri ed i decessi influenza-correlati.

Anche se la valutazione dell’efficacia relativa dei vaccini presenta ampie variazioni da stagione a stagione, in funzione dell’andamento epidemiologico dell’influenza, dei ceppi circolanti prevalenti, e della corrispondenza (matching) tra ceppi vaccinali e isolati durante l’epidemia invernale, numerosi studi testimoniano la validità dell’approccio preventivo mediante vaccinazione nei soggetti ad alto rischio, e tra questi nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare.

In base alle evidenze disponibili, risulta fondamentale scegliere ed utilizzare la tipologia di vaccino più appropriato in base alle caratteristiche del soggetto da immunizzare per ridurre complicanze, ospedalizzazioni e mortalità e per un uso equo ed ottimale delle risorse disponibili. Operativamente risulta inoltre fondamentale sfruttare l’immunizzazione antinfluenzale come momento opportuno per proporre e co-somministrare altri vaccini di interesse per il paziente ad alto rischio.