La vaccinazione antinfluenzale: impatto sullo sviluppo di eventi cardiovascolari. Aspetti epidemiologici e studi clinici

Allegra Battistoni

Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Università di Roma Sapienza
Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare (SIPREC)

Negli ultimi 15 anni, la vaccinazione antinfluenzale si è affermata come una strategia efficace per ridurre l'incidenza delle infezioni respiratorie e le complicazioni cardiovascolari (CV) associate nelle popolazioni ad alto rischio cardiovascolare e non solo. Tuttavia, la prescrizione della vaccinazione antinfluenzale non è ancora sufficientemente implementata nella pratica clinica e i tassi di vaccinazione variano ampiamente anche tra le popolazioni vulnerabili nelle diverse regioni del mondo ed anche nel nostro Paese.

I risultati di studi osservazionali e di recenti studi clinici randomizzati (RCT) prospettici hanno progressivamente fornito crescenti evidenze sugli effetti cardioprotettivi della vaccinazione, pertanto, la diffusione di queste informazioni scientifiche è necessaria a livello di tutti i clinici che sono coinvolti nelle attività relative alla prevenzione Cardiovascolare.

L'effetto della vaccinazione antinfluenzale sulla mortalità e gli eventi cardiovascolari maggiori

I primi RCT volti a valutare l'effetto della vaccinazione antinfluenzale sugli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio CV con coronaropatia (CAD) avevano riportato risultati non uniformi. Tuttavia, questi studi iniziali includevano per lo più campioni di popolazione di piccole dimensioni ed erano basati su follow-up relativamente brevi.

Lo studio "Flu vaccination in Acute Coronary Syndromes and Planned Percutaneous Coronary Interventions (FLUVACS)" è stato il primo RCT più ampio che ha incluso 301 pazienti con infarto miocardico (IM) sottoposti a rivascolarizzazione miocardica con angioplastica coronarica. Esso ha valutato gli effetti della vaccinazione antinfluenzale confrontando l'incidenza di morte CV a 6 mesi nei pazienti che avevano ricevuto la vaccinazione con un gruppo di controllo (nessuna vaccinazione). L’outcome primario a 6 mesi si verificava nel 2% dei pazienti nel gruppo vaccinato rispetto all'8% nei controlli (rischio relativo [RR] 0.25; CI 95% 0.07–0.86; P=0.01). I tassi dell'endpoint composito secondario (morte CV, IM non fatale o angina ricorrente) si sono verificati nell'11% dei pazienti nel gruppo vaccinato rispetto al 23% nei controlli (RR 0.50; CI 95% 0.29–0.85; P=0.009).

In particolare, la vaccinazione raggiungeva l’efficacia massima nella riduzione dell'incidenza dell'endpoint composito nei sottogruppi con un rischio CV di base più elevato (età >65 anni, pazienti diabetici, punteggio di rischio TIMI ≥6). Tuttavia, i benefici della vaccinazione si conservavano anche in coloro che a priori non erano ad alto rischio (pazienti non diabetici, non fumatori e pazienti senza storia di rivascolarizzazione). Gli autori del FLUVACS hanno poi condotto studi di follow-up per determinare se i benefici osservati della vaccinazione si mantenessero nel tempo. Gli stessi endpoint sono stati analizzati quindi in un’analisi di follow-up a 1 anno e 2 anni tra coloro che sono stati rivaccinati durante la stagione invernale successiva. L’incidenza di morte CV [(6% vs. 17%; P=0.002) (HR=0.34; CI 95%: 0.17–0.71; P=0.02)], dell'endpoint composito di morte/IM [(3.5% vs. 9.7%; P=0.005) (HR=0.36; CI 95%: 0.12–1.09; P=0.05)], e dell'endpoint composito triplo di morte CV, IM non fatale o angina ricorrente [(22% vs. 37%) (HR=0.59; CI 95%: 0.4–0.86; P=0.004)] a 1 anno erano significativamente inferiori nei pazienti vaccinati rispetto ai controlli.

Successivamente, il trial "Influenza Vaccination In Secondary Prevention From Coronary Ischaemic Events In Coronary Artery Disease—FLUCAD" è stato progettato come uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al fine di valutare l'effetto della vaccinazione antinfluenzale (vaccino antinfluenzale trivalente vs. placebo) sull'incidenza di eventi ischemici coronarici in pazienti con cardiopatia ischemica cronica, confermata da angiografia coronarica, e già in terapia medica ottimale. Il rischio CV medio della popolazione inclusa (658 pazienti ambulatoriali) era inferiore rispetto allo studio FLUVACS. I risultati di tale studio non evidenziavano nessuna differenza statistica nella morte CV (1.06; CI 95%, 0.15–7.56; P=0.95) o negli endpoint combinati (morte CV, IM, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per ischemia miocardica), anche se la stima puntuale per quest'ultimo favoriva la vaccinazione.

Nel 2011, Phrommintikul et al. hanno confermato il beneficio che si ottiene da una strategia di vaccinazione antinfluenzale versus placebo in 439 pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta (SCA) nelle due settimane precedenti. L'endpoint composito, che includeva morte CV, ospedalizzazione per SCA, ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC) e ospedalizzazione per ictus, era ridotto del 30% nel gruppo vaccinato. La morte CV veniva esplorata come endpoint secondario mostrando una riduzione dell'incidenza (del 27%) in coloro che avevano ricevuto il vaccino.

Dai trial condotti si osserva un beneficio incrementale della vaccinazione antinfluenzale proporzionale all’aumento del rischio CV dei pazienti, a partire dalla prevenzione primaria fino alla prevenzione secondaria in soggetti già colpiti da eventi cardiovascolari. Nel 2013, Udell et al. hanno condotto una meta-analisi di sei RCT comprendenti solo il 36,2% di pazienti con malattie CV, valutando il beneficio della vaccinazione antinfluenzale nella riduzione degli eventi CV. È stata rilevata un'interazione di trattamento tra i partecipanti con e senza recente SCA, per cui la vaccinazione antinfluenzale era associata a un rischio inferiore di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) tra i partecipanti con recente SCA rispetto ai partecipanti con coronaropatia stabile, confermando i dati degli RCT che suggeriscono che i pazienti con eventi ischemici acuti potrebbero beneficiare più di tutti della vaccinazione antinfluenzale annuale.

Evidenze più recenti, hanno confermato l'efficacia della vaccinazione antinfluenzale nel prevenire i MACE e la mortalità in prevenzione secondaria, come dimostrato anche dal trial IAMI (Influenza Vaccination After Myocardial Infarction; NCT02831608). Lo studio IAMI è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 30 centri di otto paesi. Esso ha randomizzato 2532 pazienti subito dopo un IM o con malattia coronarica stabile ad alto rischio (≥75 anni, sottoposti ad angiografia/PCI e con almeno un altro criterio di rischio aggiuntivo come precedente IM, precedente PCI, precedente bypass aorto-coronarico, diabete mellito, fumo, o un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <40 mL/min) a ricevere la vaccinazione antinfluenzale o un placebo. Quasi tutti i pazienti (99,7%) erano stati ricoverati per un IM, rappresentando una coorte con un livello di rischio molto alto di eventi CV ricorrenti. La vaccinazione antinfluenzale veniva somministrata entro 72 ore dall'angiografia coronarica (o dal ricovero, solo per i centri in Bangladesh). Il trial è stato interrotto prematuramente a causa della pandemia di coronavirus del 2019 (COVID-19), consentendo il raggiungimento di circa metà del target di reclutamento previsto. Tuttavia, il gruppo di intervento ha mostrato una riduzione dell'outcome primario di mortalità per tutte le cause, IM o trombosi dello stent nell'arco di 12 mesi rispetto al gruppo di controllo (5,3% vs. 7,2%; HR 0,72, IC 95% 0,52–0,99; p = 0,040), principalmente guidata da una riduzione della mortalità per tutte le cause (2,9% vs. 4,9%; HR 0,59, IC 95% 0,39–0,89). Questi risultati sono stati coerenti nei sottogruppi definiti per sesso, età (<65 vs. ≥65 anni), diabete mellito, fumo, precedente IM, STEMI vs. NSTEMI e stagione influenzale. Gli endpoint secondari hanno mostrato una riduzione del 41% nella mortalità CV e una riduzione del 41% nella mortalità per tutte le cause. I risultati circa l’IM hanno mostrato una tendenza favorevole per la vaccinazione antinfluenzale, ma non sono stati statisticamente significativi, il che potrebbe essere attribuibile al basso numero di eventi con conseguente limitata potenza statistica. Gli autori hanno anche combinato i risultati dello studio IAMI in una meta-analisi con altri tre studi e hanno dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale determinerebbe una riduzione del 49% nella mortalità CV [HR combinato, 0,51 (IC 95%, 0,36-0,71)].

Una delle limitazioni dello studio IAMI è che è stato interrotto precocemente, riuscendo a incorporare solo 2571 individui dei 4372 originariamente previsti. Questo potrebbe aver influenzato i risultati dello studio. D'altra parte, ancora una volta, in questa casistica le donne erano sotto-rappresentate, costituendo solo il 19% del campione, limitando la generalizzabilità dei risultati a questo gruppo.

Tuttavia, In base a questi dati, l'impatto della vaccinazione antinfluenzale nella prevenzione degli eventi CV avrebbe una portata simile o addirittura maggiore rispetto ad altre strategie che solitamente applichiamo nel contesto della prevenzione secondaria delle malattie CV, come la prescrizione di beta-bloccanti, statine, aspirina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, o la cessazione del fumo. Questi risultati, in particolare la riduzione relativa del 41% del rischio di mortalità per tutte le cause e di mortalità CV, rafforzano il concetto di adottare un approccio attivo e raccomandare la vaccinazione contro l'influenza nei pazienti con IM prima della dimissione ospedaliera.

Una successiva meta-analisi degli RCT disponibili, coinvolgente 4211 pazienti, ha rilevato che la vaccinazione antinfluenzale riduceva significativamente il rischio di MACE [(RR), 0.63; confidenza (CI) al 95%, 0.51–0.77], la mortalità per tutte le cause (RR, 0.58; CI al 95%, 0.4–0.84) e la mortalità CV (RR, 0.53; CI al 95%, 0.38–0.74) rispetto al gruppo di controllo, mentre il rischio di IM era comparabile tra i gruppi, ma con un grado di certezza delle evidenze molto basso.

L’ultima revisione sistematica e meta-analisi disponibile in letteratura ha incluso un totale di 16 studi (n=237058) comprendenti quattro RCT (n=1667) e 12 studi osservazionali (n=235391). Gli studi includevano almeno il 50% di pazienti con malattie CV accertate: CAD o SC. Quattro RCT (n=1667) e otto studi osservazionali (n=164047) hanno riportato la mortalità per tutte le cause. Complessivamente, la vaccinazione antinfluenzale è stata associata a una riduzione del 25% della mortalità per tutte le cause rispetto al controllo [(RR): 0.75; CI del 95%: 0.60–0.93 (P=0.01)], tuttavia con alta eterogeneità (I2=97%). Quattro RCT (n=1667) e tre studi osservazionali (n=136082) hanno riportato una riduzione del 18% della mortalità CV rispetto al controllo [RR: 0.82; CI 95%: 0.80–0.84 (P<0.001)] (I2=31%). Inoltre, la vaccinazione antinfluenzale è stata associata a una riduzione del 13% degli eventi CV avversi maggiori rispetto al controllo [RR: 0.87; CI 95%: 0.80–0.94 (P<0.001)] (I2=51%) in quattro RCT (n=1667) e tre studi osservazionali (n=27207). Questi benefici appaiono coerenti tra i diversi disegni di studio, ma più pronunciati nei RCT rispetto agli studi osservazionali per quanto riguarda la mortalità e gli esiti cardiovascolari.

I risultati più recenti provenienti da RCT sono quelli dello studio "Vaccination against Influenza to Prevent Cardiovascular Events after Acute Coronary Syndromes (VIP-ACS)". Gli autori non hanno trovato differenze nel tasso degli eventi cardiopolmonari (outcome primario composito di morte, IM, ictus, ospedalizzazione per angina instabile, ospedalizzazione per SC, rivascolarizzazione coronarica urgente e ospedalizzazione per infezioni respiratorie) confrontando una strategia vaccinale antinfluenzale quadrivalente a doppia dose prima della dimissione ospedaliera con la vaccinazione ambulatoriale a dose standard dopo 30 giorni tra 1800 pazienti ricoverati per SCA. Questi risultati non dovrebbero essere considerati negativi. Infatti, la non inferiorità della strategia di vaccinazione precoce aggiunge un'altra evidenza a favore della considerazione della vaccinazione antinfluenzale prima della dimissione ospedaliera, non solo come strategia di immunoprevenzione per evitare le malattie virali, ma anche come strumento di prevenzione secondaria per evitare la morbilità e la mortalità CV.

L'effetto della vaccinazione antinfluenzale sull'insufficienza cardiaca

Nel contesto clinico dello SC, finora sono stati ottenuti risultati contrastanti e le evidenze complessive disponibili sono di qualità spesso non sufficienti. In una meta-analisi condotta da Rodriguez et al. su sei studi osservazionali in pazienti con SC, la vaccinazione antinfluenzale era associata a un effetto significativo sulla mortalità per tutte le cause (HR, 0.83; CI al 95%, 0.76–0.91), ma il vaccino non era associato a un effetto statisticamente significativo sulle ospedalizzazioni per tutte le cause e sulla mortalità CV, secondo l'analisi aggregata di due studi osservazionali. Un ampio studio retrospettivo danese, condotto su 134,048 pazienti con SC, ha dimostrato una riduzione del 18% della mortalità legata alla vaccinazione antinfluenzale. È stato anche evidenziato che l'efficacia protettiva della vaccinazione è maggiore quando effettuata all'inizio dell'autunno, probabilmente a causa del ridotto periodo in cui i pazienti sono esposti al rischio di contagio. Questo meccanismo è supportato dal fatto che la riduzione della mortalità era direttamente proporzionale al numero di vaccinazioni a cui i pazienti erano stati sottoposti durante la loro vita. Un ulteriore studio condotto su 59,202 pazienti con SC ha dimostrato una riduzione delle ospedalizzazioni per malattie CV nel gruppo vaccinato contro l'influenza rispetto ai controlli.

Nel marzo 2022, nel contesto del meeting annuale dell'American College of Cardiology, Mark Loeb ha presentato lo studio "A Randomized Controlled Trial of Influenza Vaccine to Prevent Adverse Vascular Events". Si tratta di un trial pragmatico, in doppio cieco, che valuta se la vaccinazione antinfluenzale fosse efficace nel ridurre gli eventi CV in pazienti con SC sintomatico in paesi a basso e medio reddito. I pazienti sono stati reclutati da 10 paesi in Asia, Medio Oriente e Africa durante tre stagioni influenzali. Il trial ha incluso 5129 pazienti, il 50% dei quali erano donne, il 95% erano nella Classe II o III della New York Heart Association, includendo frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata (39%) o ridotta. Il vaccino veniva somministrato annualmente per tre stagioni influenzali.

Riflettendo i paesi di arruolamento, la proporzione di pazienti con una causa ischemica di SC (30%) o con un precedente IM (21%) era relativamente bassa. Peraltro, la fase del reclutamento dell’IVVE si è svolta durante la pandemia di COVID-19 e il follow-up è stato conseguentemente interrotto anticipatamente in 7 dei 10 paesi coinvolti a causa di una combinazione di problemi amministrativi e di approvvigionamento, nonché dell'impatto diretto della pandemia di COVID-19. Sebbene un numero inferiore di pazienti nel gruppo vaccinato abbia sperimentato l'endpoint primario di morte CV, IM non fatale o ictus non fatale rispetto al placebo, i risultati non hanno raggiunto la significatività statistica (14,8% vs. 16,0%; HR 0,93, IC 95% 0,81–1,07; p=0,30). Data la minore prevalenza di eziologia ischemica o storia di IM in questo trial, i pazienti presentavano probabilmente un livello di rischio inferiore di eventi CV aterosclerotici rispetto a quelli dello studio IAMI. La differenza nei risultati di questi due trial e la prevalenza di CAD potrebbero indicare un maggiore beneficio della vaccinazione antinfluenzale nella riduzione del rischio CV per i pazienti affetti da SC di eziologia ischemica, in linea con alcuni dei meccanismi fisiopatologici proposti di aumento degli eventi CV nell'infezione influenzale. Un'analisi secondaria pre-specificata di IVVE, focalizzata sui periodi di picco della circolazione influenzale, ha comunque dimostrato una riduzione dell'outcome composito primario (7,5% vs. 9,3%; HR 0,82, IC 95% 0,68–0,99; p=0,038).

L'effetto della vaccinazione antinfluenzale sugli eventi cardiovascolari nella popolazione anziana

Tra il 2010 e il 2020 la quota della popolazione di età superiore ai 65 anni è aumentata di 3 punti percentuali nell'UE (dal 17,6% al 20,6%) e si prevede che aumenterà ulteriormente fino a superare il 31% entro il 2100. La quota di coloro che hanno più di 80 anni è prevista aumentare di 2,5 volte (dal 5,9% al 14,6%) da oggi fino al 2100. Questo comporta grandi sfide per le società, le economie e i sistemi sanitari su molti livelli, pertanto strategie di prevenzione su larga scala in questi pazienti, come la vaccinazione antinfluenzale, al fine di ridurre gli eventi clinici sono di fondamentale importanza. Nel complesso, è stato dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale diminuisce il rischio di esacerbazione acuta di malattie CV del 51% negli anziani di età ≥ 65 anni. Wang et al. hanno inoltre dimostrato il rapporto costo-efficacia positivo di un programma di vaccinazione comunitario per tutti gli anziani. Infatti, la differenza di rischio di ospedalizzazione per malattie CV tra i soggetti vaccinati e non vaccinati nell'anno successivo al programma di immunizzazione era (RD) − 1,6%, (CI 95%: 0 − 3,0; − 0,1) e il RR era 0,50, (CI 95%): 0,27–0,91).

Inoltre, Nichol et al. hanno indagato l’influenza della vaccinazione antinfluenzale sugli accessi ospedalieri per malattie MCV nei pazienti anziani dimostrando una riduzione per i pazienti vaccinati.

Per i pazienti anziani con SC, Liu et al. hanno valutato gli effetti della vaccinazione antinfluenzale su tutte le cause mortalità e ospedalizzazione per cause CV e cardiopatia ischemica dimostrando un’associazione con la riduzione del rischio di ospedalizzazione per CVD (rapporto di rischio (HR), 0,84; IC al 95%, 0,76–0,93) durante la stagione influenzale.

Pertanto, la vaccinazione antinfluenzale nella popolazione anziana appare largamente raccomandata come misura di prevenzione CV.

L’'effetto della vaccinazione antinfluenzale sugli eventi cardiovascolari nella popolazione diabetica

Sebbene il diabete sia associato a un rischio più elevato di ospedalizzazione, morbilità e mortalità per influenza, e nonostante le raccomandazioni specifiche per la vaccinazione antinfluenzale tra le persone con diabete, dati recenti affermano che più di un terzo degli adulti con diabete non è vaccinato.

I dati di un registro nazionale della Danimarca sono stati utilizzati per valutare i rischi clinici nei pazienti con diabete durante nove stagioni influenzali consecutive dal 2007 al 2016. Un totale di 241.551 pazienti sono stati monitorati per una mediana di quattro stagioni con una copertura vaccinale che variava dal 24 al 36%. La vaccinazione è stata significativamente associata a una riduzione della mortalità per tutte le cause e della mortalità CV.

Inoltre, uno studio di coorte retrospettivo in Inghilterra condotto durante un periodo di 7 anni tra il 2003-2004 e il 2009-2010, ha arruolato 124.503 adulti con diabete mellito di tipo II. Dopo aggiustamento per covariate e confondenti residui, la vaccinazione antinfluenzale è stata associata a tassi di ricovero significativamente più bassi per ictus del 30%, SC del 22% e polmonite o influenza del 15%.

Oltre a questi dati osservazionali, la vaccinazione antinfluenzale si è dimostrata efficace anche nel sottogruppo di pazienti diabetici del trial IAMI

Una recentissima analisi post hoc ha documentato che la vaccinazione antinfluenzale quadrivalente ad alta dose rispetto alla dose standard è associata a un aumento dell'efficacia relativa in termine di mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per polmonite/influenza, nonché al tasso di ospedalizzazione per tutte le cause indipendentemente anche nella popolazione diabetica.

Prospettive per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare

L’analisi delle categorie a rischio aumentato di conseguenze cardiovascolari più severe in seguito all’infezione influenzale include soprattutto le categorie riportate in precedenza e in particolare i pazienti con diagnosi di cardiopatia, SC anche in classe funzionale bassa (NYHA I) essenzialmente asintomatici, i pazienti diabetici e i soggetti anziani. In tutti questi gruppi è indicata la vaccinazione con vaccini appropriati, che abbiano documentata efficacia in pazienti ad alto rischio. A questi gruppi potrebbero poi essere assimilati pazienti con un rischio cardiovascolare stimato mediante le carte del rischio SCORE 2 superiore al 10%, anche se allo stato mancano dati consolidati. A tal riguardo sarebbero necessari studi prospettici randomizzati su campioni di popolazione adeguati. Quest’ultimo aspetto, e la lista dei soggetti con patologie anche non cardiovascolari da considerare ad alto rischio, verranno trattati estesamente nei capitoli successivi.