Prevenzione e monitoraggio delle complicanze cardiovascolari durante la terapia oncologica

Le nuove indicazioni sulla base delle Linee guida ESC 2022 sulla cardio-oncologia

Introduzione

Le diverse classi farmacologiche utilizzate nelle terapie oncologiche presentano, con numerosi meccanismi fisiopatologici, un rischio di tossicità cardiovascolare che si può esplicare in modalità diverse:

• disfunzione miocardica (CTRCD): asintomatica (con diversi gradi di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra ed alterazioni dei biomarcatori cardiaci) o sintomatica (con segni e sintomi di scompenso cardiaco)
• miocardite: a volte causata da terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI)
• tossicità vascolare: coronarica, cerebrale, periferica (sia arteriosa che venosa), ipertensione arteriosa
• aritmie: bradicardia, tachiaritmie ventricolari e sopraventricolari, prolungamento del QTc

Valutazione del rischio di tossicità cardiovascolare nei pazienti oncologici

La valutazione pre-trattamento del rischio di tossicità cardiovascolare correlata alla terapia antitumorale dovrebbe essere eseguita utilizzando un metodo validato di stratificazione del rischio. La maggior parte degli “score” sono stati sviluppati per specifici gruppi di pazienti oncologici e non possono essere facilmente applicati ad altri tipi di neoplasie. Sebbene sia necessaria un'ulteriore convalida, gli strumenti di valutazione del rischio HFA-ICOS dovrebbero essere presi in considerazione poiché sono facili da usare. Nel caso di pazienti in trattamento con antracicline è rilevante anche la dose cumulativa totale pianificata ( ≥250 mg/m2 di doxorubicina o equivalente è da considerare ad elevato rischio).

Strategie di prevenzione primaria

La prevenzione primaria della tossicità cardiovascolare correlata alla terapia oncologica mira ad evitare o ridurre al minimo lo sviluppo di danni in pazienti senza malattie cardiovascolari note in precedenza e richiede una valutazione multidisciplinare tra oncologi e cardiologi. Il rischio di tossicità correlata alla terapia oncologica può variare in base al tipo di neoplasia ed allo stadio, ai farmaci antitumorali, alle dosi ed alle comorbidità sottostanti.  Alcune combinazioni terapeutiche possono avere un effetto sinergico tossico sul cuore, a seconda della tempistica di queste terapie (sequenziale o concomitante). Le malattie cardiovascolari ed il cancro condividono fattori di rischio modificabili e non modificabili comuni. Il primo passo è ottimizzare lo stile di vita, smettere di fumare, limitare il consumo di alcol ad un massimo di 100 g a settimana e mantenere un'attività fisica adeguata. È fondamentale un trattamento intensivo dell'ipertensione arteriosa, del diabete e della dislipidemia. È anche importante ridurre l'uso di farmaci che possano interferire con le terapie oncologiche.

Tra i trattamenti farmacologici preventivi, attualmente, il dexrazoxano è approvato in pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico che hanno già ricevuto una dose minima cumulativa di antracicline di 300 mg/m2 di doxorubicina o equivalente. La doxorubicina liposomiale pegilata e quella non pegilata modificano la farmacocinetica e la distribuzione tissutale senza compromettere l'efficacia antitumorale. Entrambe sono approvate per il carcinoma mammario metastatico. La forma pegilata è anche approvata per il tumore ovarico avanzato, il sarcoma di Kaposi correlato alla sindrome da immunodeficienza acquisita ed il mieloma multiplo. In una recente meta-analisi, la doxorubicina liposomiale è risultata meno cardiotossica della doxorubicina convenzionale. La daunorubicina liposomiale è disponibile anche per i pazienti affetti da leucemia acuta al posto della daunorubicina quando è presente una preesistente disfunzione ventricolare sinistra. Gli ACE-inibitori  (o gli ARB) ed i beta-bloccanti raccomandati per lo scompenso cardiaco devono essere presi in considerazione per la prevenzione primaria nei pazienti a rischio alto e molto alto che ricevono antracicline e/o terapie anti-HER2. Le statine dovrebbero essere considerate per la prevenzione primaria nei pazienti adulti con tumore a rischio alto e molto alto di tossicità cardiovascolare.

Strategie di prevenzione secondaria e sorveglianza cardiovascolare

La prevenzione secondaria si riferisce agli interventi in pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti o nuova tossicità emergente durante la terapia del cancro. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico durante il trattamento per rilevare i primi segni e sintomi di tossicità. Il monitoraggio ECG è richiesto nei pazienti a rischio di aritmie cardiache secondo protocolli specifici. I biomarcatori sierici cardiaci (peptide natriuretico e troponina) devono essere utilizzati per lo screening e la diagnosi e possono anche servire a guidare la terapia. L'imaging cardiaco svolge un ruolo fondamentale nel processo decisionale clinico. La frequenza del monitoraggio dell'imaging durante la terapia deve essere adattata in base al rischio basale stimato. Si raccomanda di utilizzare la stessa modalità di imaging (3D-TTE, 2D-TTE, CMR) durante l'intero trattamento per ridurre la variabilità tra le tecniche. L'imaging cardiaco deve essere eseguito in qualsiasi momento se i pazienti presentano nuovi sintomi cardiaci. Il riconoscimento precoce della tossicità asintomatica consente ai medici di implementare la terapia cardioprotettiva prima che si verifichi un calo significativo della funzione miocardica, che può essere o meno reversibile, e riduce anche il rischio di interruzioni della terapia antitumorale, che altrimenti potrebbero influire sulla sopravvivenza dei pazienti. Per la diagnosi e la gestione della tossicità cardiaca asintomatica durante il trattamento oncologico, l'ecocardiografia transtoracica (compresa la valutazione 3D-LVEF e GLS) è la tecnica preferita per rilevare e confermare la disfunzione cardiaca. Nei pazienti con scarsa qualità dell'immagine ecografica transtoracica o quando questo esame non è diagnostico, deve essere presa in considerazione la risonanza magnetica cardiaca. L'imaging nucleare con acquisizione “multigated” può essere considerato come indagine di terzo livello.

Discussione, conclusioni e prospettive future

La cardio-oncologia è un ambito di ricerca in costante espansione, sulla spinta delle continue scoperte nel campo delle terapie oncologiche. Risulta di fondamentale importanza individuare quanto più precocemente possibile i possibili danni che tali terapie possono arrecare al sistema cardiovascolare. Gli aspetti che necessitano di particolare studio riguardano la stratificazione del rischio basale (individuando “score” appropriati e validati ed approfondendo la valutazione dei profili genetici di rischio), la definizione di nuovi biomarcatori e tecnologie che rilevino il danno precoce e la stesura di protocolli di monitoraggio sempre più specifici e personalizzati sulla base dei meccanismi fisiopatologici implicati nel danno cardiaco indotto dalle diverse classi di terapie oncologiche.